Cómo funcionan las pruebas genéticas de predisposición al cáncer ginecológico

El cáncer de mama es el cáncer con mayor incidencia en las mujeres de todo el mundo, con aproximadamente 2,3 millones de nuevos casos estimados en 2020, según la Organización Mundial de la Salud (OMS)  

Además del cáncer de mama, el cáncer ginecológico tiene gran relevancia entre los tipos de cáncer que más afectan a las mujeres, siendo el segundo tipo más frecuente, e incluye el cáncer de cuello de útero, ovario, endometrio, vulva y vagina.  

La predisposición genética es considerada un factor epidemiológico importante, ya que entre el 5 y el 10% de todos los casos están relacionados con la herencia de variantes genéticas. Los antecedentes familiares de cáncer de mama son un factor de riesgo para la enfermedad, en la que variantes en los genes, como los de la familia BRCA, aumentan el riesgo de la enfermedad. 

¿Qué son las pruebas genéticas? 

Las pruebas genéticas son aquellas que buscan cambios en el ADN, cambios llamados mutaciones o variantes, útiles en muchas áreas de la medicina, y que pueden cambiar el manejo clínico para los  pacientes y sus familias. 

Estas pruebas se realizaban en uno o unos pocos genes. Sin embargo, en los últimos años, las pruebas genéticas han pasado a abarcar varios genes al mismo tiempo, lo que se conoce como panel genético o pruebas de panel, esto ha dado un impulso significativo en la identificación de variantes genéticas accionables. Las pruebas de panel genético suelen agruparse en categorías basadas en diferentes tipos de manifestaciones clínicas. 

Síndrome de Predisposición Genética 

En el cáncer, el síndrome de predisposición hereditaria se caracteriza por alteraciones genéticas (variantes), en las que ciertas neoplasias se vuelven más prevalentes en los individuos de una misma familia, es decir, la presencia de variantes genéticas puede aumentar el riesgo de que una persona desarrolle cáncer. 

La capacidad de distinguir una proporción de todos los tipos de cáncer que se desarrollan en individuos que han heredado una variante genética y que confiere una mayor susceptibilidad a tipos de cáncer específicos, permite realizar esfuerzos específicos en la vigilancia y prevención del cáncer. 

El riesgo hereditario de las variantes de los genes BRCA1 y BRCA2  

El proceso de formación neoplásica comienza cuando las variantes alteran la función de los genes que regulan directa o indirectamente la proliferación y la diferenciación celular o la supervivencia de las células, que son procesos muy importantes y estrictamente controlados en nuestro organismo.  

Los genes más conocidos asociados al síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario son los genes BRCA1 y BRCA2. Alrededor del 30% de las pacientes con cáncer hereditario de mama y ovario son portadoras de mutaciones puntuales en la línea germinal, o de reordenamientos estructurales genómicos que dan lugar a variaciones en el número de copias (CNV) en los genes BRCA1 y BRCA2.  

Los demás casos se deben generalmente a una combinación de los efectos producidos por variantes en genes conocidos con alta penetrancia, como por ejemplo en los genes P53, PTEN y ATM (aproximadamente el 1%), o por variantes en otros genes aún no descritos. 

Al considerar las variantes patógenas de la línea germinal y su asociación con el cáncer, los genes se agrupan por su penetrancia, es decir, por el riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida. Los términos de penetrancia alta, moderada y baja permiten evaluar los riesgos de cáncer asociados.  

El origen de esta susceptibilidad genética suele estar en variantes de los genes BRCA1 y BRCA2. Aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de mama que se presentan cada año están asociados a una predisposición hereditaria y a variantes fuertemente penetrantes en estos genes. Sin embargo, hay otros genes relacionados con el cáncer de mama, de ovario y de endometrio que se deberían estudiar para aportar información más completa y lograr un análisis médico más exhaustivo.  

Las pruebas de detección de variantes en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2, y en los genes asociados, son de gran importancia para la prevención y la detección temprana del cáncer ginecológico. Cuando se identifica una variante, el riesgo de desarrollar cáncer se puede reducir mediante estrategias profilácticas. Además, si se detecta una mutación, las pruebas genéticas se pueden extender a los familiares que pueden entrar en programas de detección específicos para portadores o seguir la estrategia para la población general (no portadores).  

¿Qué panel ofrece SYNLAB y qué genes se analizan? 

Synlab ofrece el panel genético, BRCA Plus cuyo objetivo es detectar variantes puntuales y pequeñas inserciones y supresiones en 18 genes relacionados con el cáncer ginecológico hereditario. 

Los genes incluidos están relacionados con el control del ciclo celular y la reparación del ADN durante las divisiones celulares. Las variantes en estos genes presuponen una pérdida del control celular y de la capacidad de reparación del ADN, lo que puede implicar un mayor riesgo de desarrollar cáncer que en la población general. 

Los genes analizados en BRCA Plus (ATM, BRCA 1, BRCA 2, BRIP 1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) se correlacionaron con el cáncer de mama, de ovario (incluido el somático), de endometrio, de cuello uterino, de trompas de Falopio y con el cáncer hereditario de mama y de ovario. 

El Examen BRCA Plus de SYNLAB 

BRCA Plus es un análisis de sangre no invasivo que consiste en el análisis del ADN del paciente mediante secuenciación masiva NGS (Next Generation Sequencing) para detectar variantes puntuales y pequeñas inserciones/supresiones (indels) en 18 genes relacionados con el cáncer ginecológico hereditario.  

La prueba BRCA Plus también permite detectar variaciones en el número de copias (CNV), y grandes supresiones y duplicaciones, de los genes BRCA1, BRCA2 y EPCAM, además de ser confirmatoria de todas las variantes patógenas o probablemente patógenas detectadas. De esta manera, el Test BRCA Plus es el único panel genético para el estudio del cáncer ginecológico que integra las tres técnicas moleculares, NGS + MLPA y secuenciación Sanger bidireccional, en un solo análisis.  

Esta integración única de la metodología garantiza que la prueba tenga una mayor cobertura y profundidad de secuenciación y un alto nivel de excelencia en el diagnóstico. 

El informe incluye cambios como:  

• Variantes patógenas: variantes relacionadas con la patología.  
• Variantes probablemente patógenas: variantes probablemente relacionadas con la patología.  
• Variantes de significado incierto (VOUS): variantes sospechosas, pero sin pruebas determinantes de patogenicidad. 

¿A quiénes se recomienda la prueba BRCA Plus? 

• Mujeres mayores de 30 años sin antecedentes, como medida preventiva del cáncer de mama y/o de ovario.  
• Mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama (masculino o femenino) y/o de ovario.  
• Familiares de portadores de variantes de los genes BRCA1 o BRCA2  
• Pacientes que padecen este tipo de tumor, con el fin de determinar su posible perfil hereditario.

   

¿Qué metodologías se utilizan en el examen? 

• Secuenciación de nueva generación (NGS) 

Gracias a los rápidos avances de la tecnología de secuenciación de nueva generación, ahora se puede realizar la secuenciación simultánea de varios genes a través de las pruebas de panel multigénico, que son más económicas y rápidas que las pruebas de un solo gen. Además, el uso de estos paneles aumentó la tasa de detección de variantes en comparación con las pruebas convencionales gen por gen. De esta manera, NGS se puede considerar como una secuenciación automatizada, paralela y de alto rendimiento, un método para secuenciar automáticamente millones de secuencias de ADN en forma simultánea. 

Dado que NGS permite secuenciar todo el genoma (o áreas específicas del genoma, como en el exoma) o un pequeño número de genes, es posible detectar variantes puntuales, como sustituciones, o pequeñas inserciones y supresiones de bases nitrogenadas en la secuencia de ADN.  

Sin embargo, debido a una limitación de la técnica, la secuenciación no permite detectar grandes supresiones e inserciones.  

• Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA):  

La técnica de amplificación de la sonda dependiente de la ligadura multiplex, más conocida como MLPA, es un método más fiable y rentable que permite la detección de variaciones en el número de copias (CNV), supresiones y duplicaciones en regiones específicas y previamente conocidas del genoma mediante la realización de un PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Su objetivo es amplificar varias secuencias de ADN diferentes de forma simultánea. 

Dado que la presencia de reordenamientos estructurales genómicos que dan lugar a variaciones en el número de copias (CNVs) en los genes que predisponen el cáncer de mama junto con variantes puntuales en los genes BRCAs se han asociado con el cáncer ginecológico, el análisis de estos genes por MLPA es necesario y complementa el análisis NGS en la detección de variantes patógenas. 

• Secuenciación Sanger 

La secuenciación es la determinación de la secuencia exacta en la que se encuentran los nucleótidos de un gen. La secuenciación Sanger se considera de primera generación, y permite secuenciar tramos de ADN de entre 500 y 900 pares de bases solamente.  

Son recomendados para secuenciar pequeñas regiones de ADN, fragmentos obtenidos por PCR, o para confirmar variantes patógenas, probablemente patógenas o de significado incierto detectadas en la secuenciación NGS.  

Más información importante sobre el examen  

La presencia de alteraciones patógenas en los genes incluidos en el test BRCA Plus implica un mayor riesgo de desarrollar cáncer ginecológico hereditario (principalmente de mama, ovario y endometrio), en comparación con la población general. La realización de la prueba en mujeres asintomáticas permite aplicar medidas para prevenir el desarrollo de estos tipos de cáncer (en aquellas pacientes en las que se detecta un mayor riesgo).  

La detección de una variante patógena en pacientes diagnosticadas de cáncer ginecológico justifica el análisis también en sus familiares para determinar si son portadores de la misma variante. 

Dado que el cáncer es una enfermedad multifactorial, los riesgos para el desarrollo del cáncer ginecológico implican varios factores como: la predisposición hereditaria, edad superior a los 40 años, no haber tenido hijos o haber sido madre después de los 40 años, uso continuado de anticonceptivos y reposición de hormonas. Además de otros factores relacionados con el estilo de vida, como el consumo de alcohol, sobrepeso, sedentarismo y exposición a radiaciones ionizantes que pueden causar daños en el genoma. 

En los últimos años, se han introducido varios genes nuevos de alta y moderada penetrancia en el estudio de las mujeres con mayor riesgo de malignidad ginecológica. El conocimiento de estos nuevos genes y la disponibilidad de nuevas pruebas de panel para múltiples genes es fundamental para los profesionales que trabajan en la primera línea de la salud de la mujer. 

Las pruebas genéticas para los síndromes de cáncer hereditario pueden identificar individuos y familias con mayor riesgo de desarrollar cáncer, y con ello pueden ser remitidos para la evaluación del riesgo y la gestión personalizada que puede incluir la vigilancia intensiva del cáncer, cirugía para reducir el riesgo y asesoramiento a nivel genético. 

Sobre el Grupo SYNLAB 

El Grupo SYNLAB es líder en la prestación de servicios de diagnóstico médico en Europa y ofrece una gama completa de servicios de análisis clínico de laboratorio a pacientes, profesionales de la salud, clínicas y la industria farmacéutica. Proveniente de la fusión de Labco con SYNLAB, el nuevo Grupo SYNLAB es el líder europeo indiscutible en servicios de laboratorio médico.