Farmacogenética: Influencia de las variantes genéticas en el metabolismo de los medicamentos

Impulsada por el avance de las investigaciones y la creciente demanda de tratamientos personalizados, la farmacogenética ha ido ganando cada vez más relevancia en la práctica clínica mundial. Estamos entrando en una era de tratamientos cada vez más precisos, en la que los medicamentos se eligen en función del perfil genético de cada individuo, lo que aumenta las posibilidades de éxito terapéutico y reduce el riesgo de reacciones adversas. 

Se estima que aproximadamente el 90% de los pacientes presentan variantes genéticas que pueden influir en su respuesta a los medicamentos, según datos de la FDA (Food and Drug Administration). Así, la farmacogenética está revolucionando la medicina, con un mercado que podría superar los 18 mil millones de dólares para 2030, según estudios de mercado (1). 

¿Qué es la farmacogenética?

La farmacogenética es el área de la ciencia que estudia cómo las variaciones genéticas individuales influyen en la respuesta a los medicamentos (2). 

Actualmente, la farmacogenética se basa en el análisis de los genes asociados al metabolismo hepático de los fármacos, destacando el papel de la superfamilia de los citocromos P450, que actúan en las vías de metabolización de los medicamentos y realizan la mayoría de las reacciones de biotransformación. De esta forma, las variantes en estos genes pueden alterar la expresión, la selectividad o la actividad de la enzima, reflejándose en una respuesta diversa a los medicamentos (3). 

Otros genes vinculados a la farmacocinética y farmacodinámica de los fármacos, como receptores, transportadores y enzimas de fase II, entre otros, también son relevantes. 

Al identificar estas variaciones, es posible prever cómo una persona metaboliza y responde a diferentes tratamientos, permitiendo la personalización de las terapias. Esto no solo aumenta la eficacia de los medicamentos, sino que también minimiza el riesgo de efectos adversos. 

La importancia de la farmacogenética radica en su capacidad para guiar decisiones clínicas, haciendo el tratamiento más seguro y eficaz, especialmente en áreas como oncología, psiquiatría y enfermedades crónicas, donde la respuesta al tratamiento puede variar considerablemente entre los pacientes. 

Metabolismo de los medicamentos

El metabolismo de un fármaco consiste en diversas reacciones químicas que modifican la estructura molecular de los medicamentos con el fin de generar metabolitos que, generalmente, son menos activos, más hidrosolubles y pueden excretarse con mayor facilidad (4). 

La mayoría de los medicamentos se metabolizan en el hígado, donde las enzimas actúan para inactivar (en el caso de los fármacos ya activos) o activar (en el caso de los profármacos). El principal mecanismo de metabolización se realiza a través de las enzimas del citocromo P450. 

El metabolismo hepático de los fármacos implica dos fases: 

• Fase I: Las reacciones de oxidación o reducción modifican la molécula del medicamento, afectando su actividad farmacológica en términos de eficacia o toxicidad. Las reacciones en esta fase I son realizadas por la familia de enzimas del citocromo P450;
• Fase II: Implica reacciones de conjugación para hacer que los fármacos o sus metabolitos sean más solubles en agua y facilitar su eliminación. 

En el caso de los profármacos, que no poseen actividad biológica en la forma en que se administran, su activación ocurre únicamente después de la metabolización hepática, lo que permite alcanzar su efecto farmacológico (5). De esta manera, las variantes poblacionales que afectan la actividad enzimática podrían impedir la formación del compuesto activo. 

Dado que la mayoría de los medicamentos son metabolizados por las enzimas del citocromo P450, cualquier alteración en la concentración de estas enzimas afectará directamente la acción de los medicamentos. 

Diferentes genes están involucrados en la expresión de las enzimas que actúan en el metabolismo de los medicamentos. Por lo tanto, mediante estudios farmacogenéticos es posible predecir la eficacia y toxicidad del medicamento, permitiendo dirigir e individualizar el tratamiento farmacológico. 

¿Cómo puede clasificarse el metabolismo de un fármaco?

Con el conocimiento de los genes y las variantes genéticas involucradas en la expresión de las enzimas metabolizadoras, es posible determinar el tipo de metabolismo de un paciente frente a un medicamento. 

La evaluación de los genes implicados en el metabolismo de los medicamentos permite clasificar a los pacientes en cinco categorías o fenotipos: 

• Metabolizador Normal: Incluye a la mayoría de la población, representando a individuos con dos copias activas del gen. 

Estos individuos tienen una capacidad de metabolización normal y, en general, pueden recibir la dosis estándar de medicamento. Lo mismo aplica para los profármacos; 

• Metabolizador Lento: Incluye a personas con ambas copias inactivas del gen. 

Este tipo de metabolizador tiene un mayor riesgo de reacciones adversas. Dado que la tasa de metabolismo es baja, hay un aumento en la toxicidad. Para evitarla, generalmente se recomienda reducir la dosis o cambiar el tratamiento a otro medicamento. 

Para los profármacos, los pacientes con metabolismo lento tienen una menor conversión del profármaco en su forma activa, lo que reduce las probabilidades de efectos adversos y de respuesta terapéutica. 

En estos casos, se sugiere una dosis más alta, sin superar la dosis máxima; 

• Metabolizador Intermedio: Suelen tener una copia del gen inactiva o dos copias parcialmente activas, lo que resulta en una metabolización inferior a la normal y una acumulación del medicamento en el organismo, aumentando el riesgo de toxicidad. 

Para evitar toxicidad, se recomienda una dosis reducida del medicamento, aunque esto puede afectar la respuesta terapéutica. 

Para los profármacos, los metabolizadores intermedios tienen una menor conversión a la forma activa, lo que disminuye la respuesta terapéutica. En estos casos, se sugiere una dosis más alta sin exceder la dosis máxima, y el aumento de la dosis debe ser menor que para los metabolizadores lentos; 

• Metabolizador Rápido: Este grupo presenta generalmente un mayor número de copias activas del gen, debido a la duplicación génica, y tiene una tasa metabólica superior al estándar. 

Estos individuos pueden tener menor toxicidad y un índice terapéutico reducido debido a la eliminación rápida de los fármacos. Se recomienda aumentar la dosis del medicamento.  

Para los profármacos, la conversión a la forma activa es más rápida, aumentando el riesgo de efectos adversos; por ello, se recomienda una menor dosis en el caso de profármacos; 

• Metabolizador Ultrarrápido: Este grupo también tiene múltiples copias activas del gen, debido a la duplicación génica, presentando una tasa metabólica aún superior a la de los metabolizadores rápidos. 

Para los medicamentos, estos individuos pueden tener menor toxicidad y un índice terapéutico reducido debido a la eliminación rápida, mayor que en los metabolizadores rápidos. Se sugiere cambiar a otro medicamento con mayor eficacia terapéutica. 

Para los profármacos, la conversión a la forma activa es aún más rápida, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos; se recomienda cambiar a un medicamento con menor toxicidad. 

¿Qué son las pruebas farmacogenéticas?

Las pruebas farmacogenéticas evalúan cómo el organismo metaboliza y responde a medicamentos específicos, identificando variantes genéticas que influyen en esta metabolización. Con estos datos, los médicos pueden prever la respuesta a los tratamientos y seleccionar los medicamentos y las dosis más adecuados para cada paciente. 

Estas pruebas son esenciales en la medicina personalizada, ya que buscan minimizar efectos secundarios y maximizar la eficacia del tratamiento, especialmente para medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos y fármacos oncológicos. 

¿Qué es un panel farmacogenético? 

El panel farmacogenético es un análisis amplio que investiga la capacidad de un individuo para metabolizar diversos medicamentos. Examina las variantes genéticas en genes que afectan la absorción, el transporte y la eliminación de los fármacos, proporcionando una visión integral para personalizar el tratamiento. 

Este panel abarca distintas clases de medicamentos, como antidepresivos y anticonvulsivantes, facilitando la elección de las opciones terapéuticas más eficaces y seguras y reduciendo el riesgo de reacciones adversas. 

El panel farmacogenético de SYNLAB

El panel farmacogenético PGx GLOBAL ofrecido por SYNLAB evalúa variantes en los genes responsables de la expresión de las principales enzimas implicadas en el metabolismo de los medicamentos más utilizados en diversas áreas terapéuticas. 

Este análisis proporciona información relevante sobre 161 medicamentos actualmente en uso, analizando 55 variantes genéticas descritas en la literatura científica presentes en 13 genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, ABCB1, COMT, FACTOR II, FACTOR V, MTHFR, SLCO1B1 y VKORC1. 

¿Cuáles son los medicamentos analizados en el Global PGx? 

Se analizan 161 medicamentos de las siguientes clases: 

• ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS: Aceclofenaco, Alfentanilo, Buprenorfina, Celecoxib, Codeína, Diclofenaco, Fentanilo, Hidrocodona, Ibuprofeno, Indometacina, Meloxicam, Naproxeno, Oxicodona, Piroxicam, Propoxifeno, Sufentanilo, Tramadol;
• ANTIBIÓTICOS: Claritromicina, Clindamicina, Doxiciclina, Eritromicina, Trimetoprima;
• ANTIEMÉTICOS: Aprepitant, Granisetrón, Metoclopramida, Nabilona, Ondansetrón, Prometazina, Tropisetrón;
• ANTIJAQUECA: Eletriptán;
• ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina, Etosuximida, Fenitoína, Fenobarbital, Zonisamida;
• ANTIFOLATOS: Metotrexato;
• ANTIFÚNGICOS: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol;
• APARATO RESPIRATORIO: Clorfenamina, Difenhidramina, Fluticasona, Loratadina, Meclozina, Salmeterol;
• ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS: Acenocumarol, Ácido acetilsalicílico, Apixabán, Clopidogrel, Dabigatrán, Edoxabán, Fenprocumona, Rivaroxabán, Ticagrelor, Warfarina;
• ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina, Citalopram, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Duloxetina, Escitalopram, Fluvoxamina, Imipramina, Mirtazapina, Moclobemida, Nortriptilina, Paroxetina, Reboxetina, Sertralina, Trazodona, Venlafaxina;
• ANTIHIPERTENSIVOS: Amlodipino, Barnidipino, Betaxolol, Bisoprolol, Captopril, Carvedilol, Celiprolol, Diltiazem, Doxazosina, Enalapril, Felodipino, Irbesartán, Lercanidipino, Losartán, Metoprolol, Nebivolol, Nicardipino, Nifedipino, Nimodipino, Nisoldipino, Nitrendipino, Propranolol, Terazosina, Triamtereno, Valsartán, Verapamilo;
• ANTIPSICÓTICOS: Aripiprazol, Asenapina, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona;
• ANSIOLÍTICOS: Alprazolam, Bromazepam, Buspirona, Clobazam, Clonazepam, Clordiazepóxido, Diazepam, Flurazepam, Ketazolam, Triazolam;
• CARDIOVASCULAR: Amiodarona, Digoxina, Disopiramida, Dronedarona, Flecainida, Lidocaína, Procainamida, Propafenona, Quinidina;
• DIURÉTICOS: Espironolactona, Torasemida;
• DIABETES: HIPOGLUCEMIANTES: Glibenclamida, Glimepirida, Glipizida;
• ESTATINAS – HIPOLIPEMIANTES: Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina;
• GLUCOCORTICOIDES: Budesonida, Prednisona;
• HIPNÓTICOS Y SEDANTES: Amobarbital, Brotizolam, Hidroxizina, Melatonina, Zolpidem, Zopiclona;
• HORMONALES: Estradiol, Etinilestradiol, Medroxiprogesterona, Progesterona;
• INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol;
• PARKINSON Y ALZHEIMER: Donepezilo, Levodopa, Ropinirol;
• PSICOANALÉPTICOS: Atomoxetina;
• RELAJANTES MUSCULARES: Ciclobenzaprina, Tizanidina;
• SISTEMA GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES: Oxibutinina, Tamsulosina;
• TRATAMIENTO DE LA GOTA: Colchicina.

¿Para quién está indicado el examen Global PGx?

El examen farmacogenético Global PGx de SYNLAB está indicado para:

• Pacientes en tratamiento farmacológico que desean personalizar la medicación basada en su perfil genético;
• Pacientes en polimedicación;
• Pacientes con efectos secundarios a los fármacos;
• Pacientes en los que los tratamientos farmacológicos no presentan los resultados esperados;
• Pacientes que van a iniciar un tratamiento farmacológico, especialmente en tratamientos crónicos;
• Antecedentes familiares de reacciones adversas a medicamentos.

¿Cuál es la metodología utilizada en la realización del examen? 

El examen Global PGx de SYNLAB se realiza mediante la técnica MassARRAY, una plataforma basada en espectrometría de masas que permite analizar variaciones genéticas, incluidas variantes de nucleótido único (SNVs), inserciones, deleciones y mutaciones de manera rápida y eficiente. 

MassARRAY utiliza un enfoque único en el que la amplificación de ADN se combina con la detección mediante espectrometría de masas. El ADN se amplifica por PCR y, en lugar de detectar los productos de PCR directamente, los fragmentos amplificados pasan por una reacción de extensión alélica específica, seguida de ionización y análisis de espectrometría de masas para determinar el peso molecular de cada variante. 

¿Qué beneficios ofrece el examen Global PGx?

Diversos genes responsables de la expresión de enzimas involucradas en las vías de metabolización de fármacos presentan variantes genéticas que provocan alteraciones en la expresión, selectividad o actividad de la enzima, reflejando en la diversidad de respuestas a los fármacos. 

A través del análisis de variantes en genes involucrados en la expresión de las enzimas metabolizadoras de fármacos, es posible clasificar el metabolismo para cada medicamento analizado, con el objetivo de ayudar al médico en un tratamiento más efectivo e individualizado para el paciente. 

¿Qué otros exámenes de farmacogenética ofrece SYNLAB?

SYNLAB ofrece una amplia gama de exámenes de farmacogenética que pueden distribuirse en las siguientes categorías: 

• FG Cardio Completo: Estudia las principales enzimas metabolizadoras e incluye los objetivos implicados en el efecto y la toxicidad de los 52 medicamentos más utilizados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares;

• FG Onco Lapatinib: Estudia la presencia de los alelos HLA DQA102:01 y DRB107:01 con el objetivo de identificar un aumento en la probabilidad de efectos secundarios graves, especialmente hepatotoxicidad, en el tratamiento con Lapatinib;

• NEURO PGx Gene Panel: El análisis proporciona información relevante sobre 81 fármacos actualmente utilizados en el tratamiento de condiciones neurológicas y psiquiátricas, como depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastorno bipolar, entre otros, a partir del estudio de 50 variantes genéticas, presentes en los genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 y ABCB1.

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Referencias Bibliográficas 

1) Data Bridge Market Research. (2023). Pharmacogenomics Market Size, Share & Growth Report | 2031. Available at:  www.databridgemarketresearch.com/reports/global-pharmacogenomics-market 

2) Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet. 2004 Sep;5(9):669-76.  

3) Lu DY. Personalized Cancer Chemotherapy. Pharmacogenetics.  2015; 21–28. doi:10.1016/b978-0-08-100346-6.00004-2  

4) Metabolismo dos medicamentos – Medicamentos – Manual MSD Versão Saúde para a Família (msdmanuals.com)  

5) ChungI MC, Silva ATA, CastroI LF, Güido RVC, NassuteI JC, Ferreira EI. Latentiation and advanced drug transport forms. Rev. Bras. Cienc. Farm. 2005;41(2).