Trombofilia na gravidez: o que é e quais os riscos para a gestação?

A gravidez é uma fase de intensas transformações no corpo da mulher, incluindo adaptações naturais no sistema de coagulação para reduzir o risco de hemorragias durante o parto. No entanto, em algumas mulheres, essas alterações podem aumentar os riscos de complicações devido a uma condição chamada trombofilia.

No contexto da saúde reprodutiva, a trombofilia não só eleva a chance de eventos tromboembólicos, como também pode afetar diretamente a saúde da mãe e do bebê. D Desde condições como pré-eclâmpsia até restrição do crescimento fetal, a identificação precoce dessa condição é essencial para um manejo adequado e para prevenir desfechos adversos.

Neste artigo, exploraremos o que é trombofilia, os riscos envolvidos durante a gestação e como ela pode ser monitorada e tratada para garantir uma gravidez mais segura.

O que é trombofilia?

Trombofilia é um grupo de distúrbios caracterizados por uma tendência aumentada à formação de coágulos sanguíneos (trombos), principalmente como consequência da interação de múltiplos fatores predisponentes hereditários e/ou adquiridos (1, 2).  Esses coágulos podem obstruir o fluxo sanguíneo em veias ou artérias, resultando em complicações graves, como trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, trombose cerebral e até infarto (1).

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a trombose é uma das principais causas de morte entre os problemas cardiovasculares, reforçando a importância de sua prevenção e manejo adequado.

A trombofilia pode ser classificada como hereditária ou adquirida, e sua manifestação clínica varia amplamente (2). Em alguns casos, a condição é assintomática até a idade adulta, enquanto em outros, pode levar a eventos tromboembólicos recorrentes antes dos 30 anos. Os coágulos podem surgir em locais comuns, como pernas e pulmões, ou em áreas incomuns, incluindo veias esplâncnicas, cerebrais e retinianas (1).

Embora muitos indivíduos com trombofilia nunca desenvolvam trombose, outros podem apresentar sintomas graves e recorrentes. Isso evidencia a complexidade dessa condição, que requer uma abordagem personalizada para diagnóstico e tratamento.

Quais são as causas da trombofilia?

O sistema de coagulação, que normalmente mantém um equilíbrio entre fatores pró-coagulantes e anticoagulantes, pode ser alterado para um estado protrombótico, resultando em uma doença tromboembólica (3).

A complexidade clínica de compreender os mecanismos que levam a essa alteração – um estado caracterizado pela geração excessiva de trombina – é devido à interação entre vários fatores de coagulação e sua dinâmica com os vasos sanguíneos, células endoteliais, plaquetas e outras células presentes na circulação.

A trombofilia tem uma etiologia complexa e multifatorial, podendo ser tanto hereditária quanto adquirida. A presença de um defeito trombofílico é apenas um dos diversos fatores que influenciam o risco de desenvolver a condição.

Trombofilia Hereditária

O termo trombofilia hereditária tem sido mais comumente aplicado a condições nas quais a presença de mutações ou variantes genéticas afetam a quantidade ou função de uma proteína no sistema de coagulação.

As trombofilias hereditárias incluem um grupo de distúrbios genéticos, sendo os principais: a mutação do fator V de Leiden, a mutação do gene da protrombina (Fator II), a deficiência de antitrombina III, proteína C ou S, e a trombofilia relacionada à glicoproteína rica em histidina (4 – 6). Essas condições alteram o equilíbrio natural da coagulação, favorecendo a formação de coágulos.

• Mutação do fator V de Leiden: é a causa hereditária mais comum de trombofilia. Sua prevalência é de 3-8% para uma cópia da mutação nas populações gerais dos EUA e da Europa, enquanto cerca de 1 em 5000 pessoas possuem duas cópias da mutação (7). Essa mutação aumenta o risco de trombose devido à resistência à proteína C ativada, um importante regulador da coagulação.

• Mutação no gene da protrombina (Fator II): a segunda forma mais comum de trombofilia genética, ocorre em cerca de 1,7-3% das populações (8). Essa mutação eleva os níveis de trombina, promovendo a formação de coágulos.

• Deficiências de proteínas anticoagulantes naturais: como aproteína C, proteína S e antitrombina, também são causas relevantes de trombofilia. A deficiência moderada de proteína C ou proteína S afeta cerca de 1:500 indivíduos, enquanto a deficiência grave de proteína C ocorre em aproximadamente 1:4.000.000 recém-nascidos (9). A deficiência hereditária de antitrombina III apresenta prevalência de 1:500-5000 na população geral (10).

Outros fatores genéticos incluem disfibrinogenemia, hiper-homocisteinemia, e variações em genes como F2 (variante G20210A) e F5 (variante G1691A), associados ao TEV (tromboembolismo venoso) , (11, 12).

Uma análise genética abrangente conduzida pelo grupo ThromboGenomics no Reino Unido demonstrou a eficácia do sequenciamento de nova geração para diagnosticar distúrbios trombóticos, identificando uma base genética em 48,9% dos casos (13). A presença de trombofilia hereditária, em combinação com fatores de risco adquiridos, sejam eles transitórios ou persistentes, pode levar ao TEV em idades mais jovens (14).

A trombofilia hereditária não apenas aumenta o risco relativo de uma primeira trombose, mas também pode agravar o risco em indivíduos com outros fatores predisponentes (15). No entanto, as causas genéticas não influenciam decisivamente o risco de recorrência trombótica (16).

Trombofilia Adquirida

A trombofilia adquirida refere-se à condição que pode surgir ao longo da vida, sem predisposição genética, e é caracteriza por alterações no sistema imunológico que levam à produção de anticorpos capazes de atacar as paredes dos vasos sanguíneos, aumentando o risco de trombose.

Esses distúrbios secundários incluem fatores que desequilibram o sistema de coagulação, como trombocitopenia induzida por heparina, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF), neoplasias, uso de contraceptivos orais, obesidade, tabagismo e intervenções cirúrgicas (17).

Entre as possíveis causas de trombofilia, o uso de contraceptivos orais merece destaque. Esses medicamentos promovem alterações nas vias anticoagulantes e fibrinolíticas, aumentam os níveis de fatores pró-coagulantes e geram um desequilíbrio circulatório, contribuindo para o desenvolvimento de trombose.

Estima-se que mais de 100 milhões de mulheres utilizem contraceptivos orais, o que não só eleva o risco de tromboembolismo venoso, mas também o de trombose arterial em mulheres em idade reprodutiva. O risco é ainda maior em mulheres acima de 40 anos. A escolha adequada do método contraceptivo pode reduzir significativamente esse risco.

Outros fatores adquiridos que aumentam o risco de trombose incluem o uso de hormônios exógenos e tratamentos quimioterápicos (17).

A SAF, por exemplo, é um distúrbio autoimune associado a tromboses recorrentes. A gravidez, por sua vez, é um estado fisiológico pró-coagulante que também contribui para o aumento desse risco.

Embora os fatores adquiridos desempenhem papel relevante no desenvolvimento da trombose, a predisposição genética é considerada o fator de risco mais grave, sendo responsável por até 60% dos casos.

Quais são os principais sintomas de trombofilia?

Muitas pessoas com trombofilia são assintomáticas até ocorrerem complicações, como a trombose.

Os principais sintomas de trombofilia podem incluir:

• Trombose venosa profunda (TVP): Inchaço, dor e vermelhidão, sensações de peso ou aperto na perna afetada;
• Dor súbita e intensa em um braço, perna ou abdome;
• Veias dilatadas e visíveis;
• Embolia pulmonar: Falta de ar repentina, dor no peito e tosse com sangue;
• Abortos recorrentes: Em mulheres grávidas com trombofilia.

Os riscos da trombofilia na gravidez

A trombofilia na gestação e no puerpério torna-se potencializada pelas próprias características pró-coagulantes dessas condições, e afetam aproximadamente 15% da população geral.

Durante a gravidez, as adaptações fisiológicas no corpo, na circulação sanguínea e no sistema de coagulação aumentam o risco de trombose. Esse risco é influenciado por diversos fatores (16):

Período anteparto: está relacionado ao índice de massa corporal (IMC), idade materna, número de partos e presença de varizes;

Pós-parto: eventos como parto prematuro, cesariana e hemorragia desempenham papel importante. Contudo, mulheres com trombofilia hereditária e histórico familiar positivo apresentam risco especialmente elevado para tromboembolismo venoso (TEV).

Entre as possíveis complicações obstétricas associadas a defeitos trombofílicos destacam-se a pré-eclâmpsia, frequentemente relacionada à deficiência de antitrombina ou proteína S, e o retardo do crescimento fetal, associado à mutação do fator V Leiden e a mutação no gene da protrombina (18).

Outras complicações gestacionais provocadas pela trombofilia representam cerca 75% das causas de morbidade e mortalidade neonatal, e podem ser descritas como:

• trombose placentária;
• formas graves de hipertensão gestacional;
• descolamento prematuro de placenta;
• restrição de crescimento fetal intrauterino podendo evoluir para óbito fetal.

Para essas pacientes, é fundamental uma avaliação detalhada do risco pessoal antes do início de qualquer medicação profilática contra eventos tromboembólicos, além de monitoramentos regulares durante a gravidez. O momento de início da profilaxia (como a 24ª semana de gestação ou antes), bem como a dose e a duração do tratamento, devem ser ajustados individualmente (16).

O monitoramento e o manejo adequados são essenciais para reduzir esses riscos. O acompanhamento dessas pacientes exige uma abordagem interdisciplinar, envolvendo ginecologistas, parteiras, anestesiologistas e hematologistas, tanto durante a gestação quanto no parto e no período pós-parto.

Essa colaboração é fortemente recomendada para garantir a segurança materno-fetal.

Como é diagnosticada a trombofilia?

O diagnóstico clínico baseia-se na história clínica e familiar, exame físico, associado a exames laboratoriais e exames de imagem (1).

Exames genéticos são úteis para confirmar o diagnóstico, realizar diagnóstico diferencial, avaliar o risco de recorrência e diagnosticar casos assintomáticos em famílias com mutação conhecida, como por exemplo mutações nos genes do fator V de Leiden e da protrombina.

As variantes patogênicas podem incluir alterações de sentido (missense), sem sentido (nonsense), afetando o splicing, ou pequenas inserções/deleções. Grandes deleções/duplicações foram relatadas nos genes F5, SERPINC1, PROS1, PROC, F9, FGA e FGB.

Dentre os exames de trombofilia laboratoriais, podemos citar: avaliação dos níveis de proteínas C, S e antitrombina, avaliação de marcadores de SAF (Anticoagulante lúpico, anticardiolipina e beta-2-glicoproteína I) e dosagem de dímero D, para investigar trombose ativa.

O diagnóstico diferencial deve considerar as condições genéticas, bem como as causas secundárias de trombose.

A investigação de trombofilia não deve ser realizada apenas para determinar a duração da anticoagulação, mas também é útil para estimar o risco individual de recorrência de doença trombótica, a necessidade de profilaxia trombótica ou a decisão de prolongar a terapia anticoagulante (16).

Qual o exame a SYNLAB oferece para trombofilia?

A SYNLAB oferece o exame THROMBO InCode Avaliação genética da saúde reprodutiva, que avalia o risco de tromboembolismo venoso durante a gestação e o puerpério.

Esse exame consiste na análise de 12 variantes em 7 genes associados a um risco aumentado de desenvolvimento da trombose. O resultado é obtido por meio de um algoritmo matemático que possibilita a avaliação do risco da paciente de três maneiras:

• risco da paciente de apresentar trombofilia associado a condição clínica atual (fatores variáveis como peso, tabagismo, hábitos e estilo de vida);
• risco da paciente em comparação ao risco de heterozigosidade do Fator V de Leiden, com o mesmo perfil clínico;
• risco com o mesmo perfil clínico considerando as variantes genéticas encontradas.

Com isso, os profissionais têm em mãos uma análise completa das implicações genéticas no risco de trombofilia e, por sua vez, de perda gestacional recorrente.

Para quem é indicado o exame THROMBO InCode?

O exame THROMBO InCode Avaliação genética da saúde reprodutiva é especialmente indicado para:

• Pacientes com padrão de ETEV ou patologia que sugira um componente hereditário;
• Tromboembolismo venoso idiopático ou recorrente;
• Trombose venosa em territórios vasculares infrequentes;
• Púrpura fulminante neonatal;
• Necrose cutânea induzida por varfarina;
• Trombose arterial inexplicada;
• Mulheres com perdas fetais ou abortos espontâneos recorrentes;
• Gestantes que tenham trombose venosa;
• Pacientes em tratamento com contraceptivos orais;
• Pacientes com histórico familiar de tromboembolismo venoso.

Como ocorre o tratamento de trombofilia?

O tratamento da trombofilia varia de acordo com o tipo (hereditária ou adquirida), a presença de fatores de risco, histórico de eventos trombóticos e condições específicas, como a gravidez.

Nem todos os casos exigem tratamento. Em situações de trombofilia hereditária sem histórico de trombose ou fatores de risco adicionais, a abordagem pode ser apenas preventiva e de monitoramento.

As principais estratégias terapêuticas incluem:

• Uso de anticoagulantes: Medicamentos como heparina de baixo peso molecular e varfarina são comumente empregados para prevenir ou tratar eventos trombóticos;
• Acompanhamento obstétrico: Em gestantes com trombofilia, é comum a administração de heparina e ácido acetilsalicílico para reduzir o risco de complicações;
• Contracepção segura: Mulheres com trombofilia devem evitar anticoncepcionais orais à base de hormônios devido ao aumento do risco de trombose;
• Mudanças no estilo de vida: Controle do peso, cessação do tabagismo e prática regular de atividade física são medidas fundamentais para minimizar riscos.

É essencial que o tratamento seja personalizado e conduzido por um médico especialista. O uso inadequado de anticoagulantes pode causar efeitos adversos graves, como hemorragias, especialmente quando não há uma indicação clara para sua prescrição.

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Referências Bibliográficas

1) Dautaj A, Krasi G, Bushati V, Precone V, Gheza M, et al. Hereditary thrombophilia, Acta Biomed. 2019;90(10): 44-46.

2) Martinelli I, Bucciarelli P, Mannucci PM. Thrombotic risk factors: basic pathophysiology. Crit Care Med. 2010;38(2):S3–S9.

3) Lippi G, Franchini M. Pathogenesis of venous thromboembolism: when the cup runneth over. Semin Thromb Hemost. 2008;34(8):747–761.

4) Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1965;13:516–530.

5) Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest. 1981;68(5):1370–1373

6) Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N Engl J Med. 1984;311(24):1525–1528.

7) Kujovich JL. Factor V Leiden thrombophilia. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 2018.

8) Kujovich JL. Prothrombin-related thrombophilia. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 2006.

9) https://ghr.nlm.nih.gov/

10) Patnaik MM, Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review. Haemophilia 2008; 14: 1229-39.

11) Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM (1996) A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma trothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 88(10):3698–3703

12) Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (1994) Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369(6475):64–67.

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14) Anderson FA Jr, Spencer FA (2003) Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 107(23 Suppl 1):I9–I16.

15) Vossen CY, Walker ID, Svensson P, Souto JC, Scharrer I, Preston FE, Palareti G, Pabinger I, van der Meer FJ, et al. (2005) Recurrence rate after a first venous thrombosis in patients with familial thrombophilia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25(9):1992–1997.

16) Giuseppe Colucci, Dimitrios A. Tsakiris. Thrombophilia screening revisited: an issue of personalized medicine. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020;49:618–629.

17) Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:370–372.

18) Larciprete G, Gioia S, Angelucci PA, Brosio F, Barbati G, Angelucci GP, Frigo MG, et al. Single inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol Res. 2007;33(4):423–430.

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