Farmacogenética: Influência das variantes genéticas no metabolismo dos medicamentos

Impulsionada pelo avanço das pesquisas e a crescente demanda por tratamentos personalizados, a farmacogenética tem ganhado cada vez mais destaque na prática clínica mundial. Estamos entrando em uma era de tratamentos cada vez mais precisos, onde os medicamentos são escolhidos com base no perfil genético de cada indivíduo, aumentando as chances de sucesso terapêutico e reduzindo os riscos de reações adversas. 

Estima-se que cerca de 90% dos pacientes possuem variantes gênicas que podem influenciar sua resposta a medicamentos, segundo dados da FDA (Food and Drug Administration). Portanto, a farmacogenética está revolucionando a medicina, com um mercado que deve ultrapassar os 18 bilhões de dólares até 2030, conforme previsto por estudos de mercado (1). 

O que é  farmacogenética? 

A farmacogenética é a área da ciência que estuda como as variações genéticas individuais influenciam a resposta a medicamentos (2). 

Atualmente a farmacogenética se fundamenta na análise dos genes associados ao metabolismo hepático de fármacos, destacando o papel da superfamília dos citocromos P450 que atuam nas vias de metabolização dos fármacos, realizando a maior parte das reações de biotransformação. Desta forma, variantes nestes genes podem alterar a expressão, seletividade ou atividade da enzima, refletindo em uma resposta diversificada aos medicamentos (3).  

Outros genes vinculados a farmacocinética e farmacodinâmica dos fármacos, como receptores, transportadores, enzimas de fase II, entre outros, também são relevantes. 

Ao identificar essas variações, é possível prever como uma pessoa metaboliza e responde a diferentes tratamentos, permitindo a personalização das terapias. Isso não apenas aumenta a eficácia dos medicamentos, mas também minimiza o risco de efeitos adversos.  

A importância da farmacogenética reside na sua capacidade de guiar decisões clínicas, tornando o tratamento mais seguro e eficaz, especialmente em áreas como oncologia, psiquiatria e doenças crônicas, onde a resposta ao tratamento pode variar amplamente entre os pacientes. 

Metabolismo do medicamento 

O metabolismo de um fármaco consiste em diversas reações químicas que modificam a estrutura molecular dos medicamentos com a finalidade de gerar metabólitos que, normalmente, são menos ativos e mais hidrossolúveis, e que pode ser excretada com maior facilidade (4). 

A maioria dos medicamentos têm seu metabolismo no fígado, onde enzimas que irão inativar (no caso de fármacos já ativos) ou ativar (no caso de pró-fármacos) atuam. O principal mecanismo de metabolização é realizado pelas enzimas do citocromo P450. 

O metabolismo hepático dos fármacos envolve duas fases: 

• Fase I: as reações de oxidação ou redução modificam a molécula do medicamento, afetando sua atividade farmacológica em eficácia ou toxicidade. As reações nessa fase I são realizadas pela família de enzimas do citocromo P-450;
• Fase II: envolve reações de conjugação para tornar os fármacos ou seus metabólitos mais solúveis em água e facilitar sua eliminação.

No caso de pró-fármacos, que são princípios ativos que não possuem atividade biológica na forma como são administrados, sua ativação ocorre somente após a metabolização hepática, e assim é possível atingir o seu efeito farmacológico (5). Desta forma, as variantes populacionais que afetam a atividade enzimática poderiam impedir a formação do composto ativo. 

Como, em sua maioria, os medicamentos são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, qualquer alteração na concentração dessas enzimas irá atuar diretamente na ação dos medicamentos. 

Diferentes genes estão envolvidos na expressão das enzimas que atuam no metabolismo dos medicamentos. Portanto, através dos estudos farmacogenéticos é possível predizer a eficácia e toxicidade do medicamento, possibilitando direcionar e individualizar o tratamento farmacológico. 

Como o metabolismo de um fármaco pode ser classificado?

Com o conhecimento dos genes, bem como as variantes genéticas, envolvidos na expressão das enzimas metabolizadoras, é possível determinar o tipo de metabolismo de um paciente frente a um medicamento. 

A análise dos genes implicados no metabolismo dos medicamentos permite a distinção de cinco categorias ou fenótipos:

• Metabolizador Normal: Englobam a maioria da população. Representados por indivíduos que apresentam duas cópias ativas do gene.

Os indivíduos deste grupo apresentam uma capacidade metabolizadora normal e, em geral, podem receber a dose de medicamento estabelecida como padrão. O mesmo ocorre para os pró-fármacos; 

• Metabolizador Lento: Inclui os indivíduos que apresentam as duas cópias do gene inativas. 

Esta classe de metabolizadores representa um maior risco de possíveis reações adversas. Como nesses casos a taxa de metabolismo do fármaco está reduzida, apresenta maior toxicidade. Com o intuito de evitar a toxicidade, geralmente recomenda-se que, para estes pacientes a dose do medicamento seja reduzida ou que o tratamento seja realizado com outro medicamento. 

Para os pró-fármacos, os pacientes com metabolismo lento apresentam uma menor taxa de conversão de pró-fármaco em fármaco ativo. Com isso, uma redução na probabilidade de efeitos adversos, além de uma menor probabilidade de resposta terapêutica adequada. 

Portanto, no caso de pró-fármacos, geralmente recomenda-se uma dose do medicamento mais elevada, porém a dose máxima não deve ser ultrapassada; 

• Metabolizador intermediário: Geralmente, os metabolizadores intermediários apresentam uma cópia do gene inativa ou duas cópias parcialmente ativas. isto implica que o metabolismo do medicamento é inferior ao normal e, portanto, pode acumular-se no organismo resultando no aumento do risco de eventos tóxicos adversos. 

Com o intuito de evitar o possível aparecimento destes eventos tóxicos adversos, recomenda-se o uso de uma dose reduzida do medicamento, considerando que isto também pode diminuir a resposta terapêutica ou a dose padrão do medicamento, com atenção ao possível aparecimento de eventos tóxicos adversos.

Para pró-fármacos, os pacientes com metabolismo intermediário possuem uma menor taxa de conversão entre pró-fármaco e fármaco ativo, resultando em uma menor probabilidade de efeitos adversos. No entanto, também resulta uma menor taxa de reposta terapêutica adequada. Nesses casos, recomenda-se a administração de uma dose mais alta, não ultrapassando a dose máxima recomendada. O aumento na dose deve ser menor que no caso de um indivíduo com metabolismo lento;  

• Metabolizador rápido: Este grupo, em geral, apresenta um número maior de cópias ativas do gene, resultado da duplicação deste gene. Com isso, apresentam uma taxa metabólica superior a padrão. 

Em relação aos medicamentos, estes indivíduos podem apresentar menor toxicidade, porém também apresentam menor índice terapêutico, devido ao aumento na eliminação dos fármacos. Nestes casos, recomenda-se o aumento na dose do medicamento. 

Já para os pró-fármacos, a conversão em fármaco ativo é mais rápida, com isso apresenta um maior risco de efeitos adversos devido ao aumento na exposição do fármaco. Para os casos de pró-fármacos recomenda-se uma menor dosagem do medicamento;

• Metabolizador ultrarrápido: Este grupo também apresenta um número maior de cópias ativas do gene, como resultado da duplicação do gene, apresentando uma taxa metabólica superior a padrão e, neste caso, superior à de metabolizadores rápidos. 

Em relação aos medicamentos, estes indivíduos podem apresentar menor toxicidade, porém também apresentam menor índice terapêutico, devido ao aumento na eliminação dos fármacos, ainda maior que nos metabolizadores rápidos. Nestes casos, recomenda-se a troca do medicamento para outro em que a ação terapêutica seja maior. 

Já para os pró-fármacos, a conversão em fármaco ativo é mais rápida, com isso apresenta um maior risco de efeitos adversos devido ao aumento na exposição do fármaco, ainda maior que em metabolizadores rápidos. Para estes casos também se recomenda a troca do medicamento para outro em que a toxicidade seja menor. 

O que são testes farmacogenéticos?

Os testes farmacogenéticos avaliam como o organismo metaboliza e reage a medicamentos específicos, identificando variações genéticas que influenciam essa metabolização. Com base nesses dados, os médicos podem prever a resposta a tratamentos e selecionar as medicações e dosagens mais adequadas para cada paciente. 

 Esses testes são fundamentais na medicina personalizada, pois visam minimizar efeitos colaterais e maximizar a eficácia do tratamento, especialmente para medicamentos como antidepressivos, antipsicóticos e drogas oncológicas. 

O que é painel farmacogenético?

 O painel farmacogenético é uma análise abrangente que investiga a capacidade de um indivíduo de metabolizar uma variedade de medicamentos.  Ele examina variações genéticas em genes que afetam a absorção, transporte e eliminação de fármacos, proporcionando uma visão completa para personalizar o tratamento. 

O painel abrange diferentes classes de medicamentos, como antidepressivos e anticonvulsivantes, facilitando a escolha das opções terapêuticas mais eficazes e seguras, reduzindo o risco de reações adversas. 

O painel  farmacogenético da SYNLAB

O painel farmacogenético PGx GLOBAL oferecido pela SYNLAB avalia variantes nos genes responsáveis pela expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos medicamentos mais comumente empregados em distintas áreas terapêuticas.  

A análise proporciona informação relevante sobre 161 fármacos atualmente mais utilizados na medicina, a partir do estudo de 55 variantes genéticas, descritas na bibliografia científica, presentes em 13 genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, ABCB1, COMT, FACTOR II, FACTOR V, MTHFR, SLCO1B1 e VKORC1. 

Quais são os medicamentos analisados no Global PGx? 

São analisados 161 medicamentos das seguintes classes: 

• ANALGÉSICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS: Aceclofenaco, Alfentanilo, Buprenorfina, Celecoxib, Codeina, Diclofenaco, Fentanil, Hidrocodona, Ibuprofeno, Indometacina, Meloxicam, Naproxeno, Oxicodona, Piroxicam, Propoxifeno, Sulfentanil, Tramadol;
• ANTIBIÓTICOS: Claritromicina, Clindamicina, Doxiciclina, Eritromicina, Trimetoprim;
• ANTIEMÉTICOS: Aprepitanto, Granisetron, Metoclopramida, Nabilona, Ondansetron, Prometazina, Tropisetron;
• ANTIENXAQUECAS:  Eletriptano;
• ANTIEPILÉPTICOS: Carbamazepina, Etosuximida, Fenitoína, Fenobarbital, Zonisamida;
• ANTIFOLATOS: Metotrexato;
• ANTIFÚNGICOS: Itraconazol, Cetoconazol, Voriconazol;
• APARELHO RESPIRATÓRIO: Clorfeniramina, Difenhidramina, Fluticasona, Loratadina, Meclozina, Salmeterol;
• ANTICOAGULANTES E ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS: Acenocumarol, Ácido acetilsalicílico, Apixaban, Clopidogrel, Dabigatran, Edoxaban, Fenprocumon, Rivaroxaban, Ticagrelor, Varfarina;
• ANTIDEPRESSIVOS: Amitriptilina, Citalopram, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Duloxetina, Escitalopram, Fluvoxamina, Imipramina, Mirtazapina, Moclobemida, Nortriptilina, Paroxetina, Reboxetina, Sertralina, Trazodona, Venlafaxina;
• ANTIHIPERTENSIVOS: Amlodipino, Barnidipino, Betaxolol, Bisoprolol, Captopril, Carvedilol, Celiprolol, Diltiazem, Doxazosina, Enalapril, Felodipino, Irbesartan, Lercanidipino, Losartan, Metoprolol, Nebivolol, Nicardipino, Nifedipino, Nimodipino, Nisoldipino, Nitrendipino, Propranolol, Terazosina, Triamtereno, Valsartan, Verapamil;
• ANTIPSICÓTICOS: Aripiprazol, Asenapina, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona;
• ANSIOLÍTICOS: Alprazolam, Bromazepam, Buspirona, Clobazam, Clonazepam, Clordiazepóxido, Diazepam, Flurazepam, Ketazolam, Triazolam;
• CARDIOVASCULAR: Amiodarona, Digoxina, Disopiramida, Dronedarona, Flecainida, Lidocaina, Procainamida, Propafenona, Quinidina;
• DIURÉTICOS: Espironolactona, Torasemida;
• DIABETES: HIPOGLICEMIANTES: Glibenclamida, Glimepirida, Glipizida;
• ESTATINAS – HIPOLIPEMIANTES: Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina;
• GLICOCORTICOIDES: Budesonida, Prednisona;
• HIPNÓTICOS E SEDATIVOS: Amobarbital, Brotizolam, Hidroxizina, Melatonina, Zolpidem, Zopiclona;
• HORMONAIS: Estradiol, Etinilestradiol, Medroxiprogesterona, Progesterona;
• INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS: Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol;
• PARKINSON E ALZHEIMER: Donepezilo, Levodopa, Ropinirol;
• PSICOANALÉPTICOS: Atomoxetina;
• RELAXANTES MUSCULARES: Ciclobenzaprina, Tizanidina;
• SISTEMA GENITURINÁRIO E HORMÔNIOS SEXUAIS: Oxibutinina, Tansulosina;
• TRATAMENTO DE GOTA: Colchicina.  

Para quem o exame Global PGx é indicado? 

O exame farmacogenético Global PGx da SYNLAB está indicado para: 

• Pacientes em tratamento farmacológico que desejem personalizar a medicação baseados no seu perfil genético;
• Pacientes em polimedicação;
• Pacientes com efeitos secundários aos fármacos;
• Pacientes nos quais os tratamentos farmacológicos não apresentem os resultados esperados;
• Pacientes vão iniciar tratamento medicamentoso, especialmente em tratamentos crônicos;
• Antecedentes familiares de reações adversas a medicamentos.  

Qual a metodologia utilizada na realização do exame?

O exame Global PGx da SYNLAB é realizado mediante a técnica de MassARRAY, uma plataforma baseada em espectrometria de massa que permite a análise de variações genéticas, incluindo variantes de nucleotídeo único (SNVs), inserções, deleções e mutações, de forma rápida e eficiente. 

O MassARRAY utiliza uma abordagem única, na qual a amplificação do DNA é combinada com a detecção por espectrometria de massa. O DNA é amplificado por PCR, mas, em vez de detectar os produtos de PCR diretamente, os fragmentos amplificados passam por uma reação de extensão alélica específica, seguida de ionização e análise por espectrometria de massa para determinar o peso molecular de cada variante. 

Quais os benefícios que o exame Global PGx pode oferecer?

Diversos genes responsáveis pela expressão de enzimas que atuam nas vias de metabolização dos fármacos, apresentam variantes genéticas que causam alterações na expressão, seletividade ou atividade da enzima, e refletem na diversidade de respostas aos fármacos. 

Através da análise de variantes em genes envolvidos na expressão das enzimas metabolizadoras dos fármacos, é possível classificar o metabolismo para cada medicamento analisado, com o objetivo de auxiliar o médico prescritor em um tratamento mais efetivo e individualizado ao paciente. 

Quais outros exames de farmacogenética a SYNLAB oferece?

A SYNLAB possui uma ampla disponibilidade de exames de farmacogenética que podem ser distribuídos nas seguintes categorias: 

•  FG Cardio Completo: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 52 medicamentos mais utilizados para o tratamento de doenças cardiovasculares;

•  FG Onco Lapatinib: Estuda a presença dos alelos HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 com o objetivo de identificar um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves, especialmente hepatotoxicidade, ao tratamento com Lapatinib;

• NEURO PGx Gene Panel: A análise proporciona informação relevante sobre 81 fármacos atualmente mais utilizados no tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas, como depressão, ansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, entre outras, a partir do estudo de 50 variantes genéticas, presentes nos genes: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 e ABCB1.

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A realização de exames precisos e atualizados, é essencial para diagnósticos mais assertivos e para o melhor direcionamento dos tratamentos. A SYNLAB está aqui para te ajudar.  

Oferecemos soluções diagnósticas com rigoroso controle de qualidade às empresas, pacientes e médicos que atendemos. Estamos no Brasil há mais de 10 anos, atuamos em 36 países e três continentes, e somos líderes na prestação de serviços na Europa. 

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Referências Bibliográficas 

1) Data Bridge Market Research. (2023). Pharmacogenomics Market Size, Share & Growth Report | 2031. Disponível em: www.databridgemarketresearch.com/reports/global-pharmacogenomics-market.

2) Meyer UA. Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet. 2004 Sep;5(9):669-76.

3) Lu DY. Personalized Cancer Chemotherapy. Pharmacogenetics.  2015; 21–28. doi:10.1016/b978-0-08-100346-6.00004-2

4) Metabolismo dos medicamentos – Medicamentos – Manual MSD Versão Saúde para a Família (msdmanuals.com)

5) ChungI MC, Silva ATA, CastroI LF, Güido RVC, NassuteI JC, Ferreira EI. Latentiation and advanced drug transport forms. Rev. Bras. Cienc. Farm. 2005;41(2). 

Conheça o exame