Enfermedades Raras: Todo lo que Necesita Saber Sobre los Desafíos y Avances

Las enfermedades raras presentan desafíos únicos y significativos para la salud pública, reflejando su complejidad en el diagnóstico, tratamiento e investigación.  

 

Las características genéticas, fenotípicas y ambientales que definen estas condiciones no siempre están bien establecidas en diferentes poblaciones, lo que dificulta la estandarización de diagnósticos y enfoques terapéuticos.  

 

Además, la falta de conocimiento y consenso sobre estas enfermedades contribuye a la negligencia, retrasos en la atención y limitaciones en los recursos disponibles para los pacientes. 

 

A pesar de que cada enfermedad rara afecta a un número reducido de personas, se estima que, en conjunto, impactan a aproximadamente 400 millones de individuos en todo el mundo, representando entre el 3,5 % y el 5,9 % de la población global, lo que evidencia la importancia de estrategias para mejorar el reconocimiento, la atención y la investigación en esta área. 

 

Frente a estos desafíos, entender mejor las enfermedades raras y los avances en el área de la salud es esencial para mejorar la calidad de vida de los pacientes y ampliar el acceso a diagnósticos y tratamientos. 

 

En este artículo, exploramos qué son las enfermedades raras, cuántas ya han sido identificadas, cómo se realiza el diagnóstico y cuáles son los tratamientos disponibles. ¡Buena lectura! 

 

¿Qué es una enfermedad rara? 

Las enfermedades raras son aquellas que afectan a una pequeña porción de la población, con su definición variando según la región geográfica (1).  

 

Las organizaciones internacionales de salud han establecido que una enfermedad rara se considera cuando existe una condición anormal, daño o alteraciones en el estado de salud de un individuo. De esta manera, se entiende que no ocurren con extrema frecuencia en comparación con las enfermedades más comunes. 

 

En Estados Unidos, una enfermedad rara se define como un trastorno que afecta a menos de 200.000 personas. En Europa, esta clasificación se aplica a enfermedades que afectan a menos de 1 de cada 2.000 individuos (2).  

 

En Brasil, se considera rara una condición que afecta a menos de 65 personas por cada 100.000 habitantes, estimándose que alrededor de 13 millones de brasileños conviven con alguna de estas enfermedades. Este número representa aproximadamente el 6 % de la población nacional, según la Subcomisión Especial de Enfermedades Raras (3). 

 

En su mayoría, las enfermedades raras son crónicas, frecuentemente asociadas con alta morbilidad, reducción de la esperanza de vida e impacto en la capacidad reproductiva (2). Un dato significativo es que una de cada cuatro muertes en unidades de terapia intensiva neonatal está relacionada con trastornos genéticos raros.  

 

Además, los pacientes con estas condiciones representan el 10 % de las altas hospitalarias y, en promedio, tienen periodos de hospitalización más prolongados que la población general (4,5). Estos factores resaltan la creciente importancia de las enfermedades raras como una prioridad en salud pública. 

 

¿Cuántas enfermedades raras existen? 

Actualmente, se han identificado entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras, y continúan describiéndose nuevas condiciones en la literatura. Aunque entre el 40 % y el 72 % de estas enfermedades son clasificadas como genéticas (1, 6), solo una pequeña parte de los pacientes es diagnosticada correctamente, mientras que muchos aún permanecen sin diagnóstico o reciben diagnósticos incorrectos. 

 

Incluso aquellos que logran obtener un diagnóstico etiológico enfrentan grandes desafíos a lo largo del proceso. Este recorrido, a menudo llamado “odisea diagnóstica”, puede durar años e involucrar consultas con diversos especialistas, exámenes exploratorios invasivos y una serie de investigaciones laboratoriales y diagnósticas (7).  

 

Aunque existen incentivos, como la designación de medicamentos huérfanos, hasta la fecha solo alrededor del 5 % de estas enfermedades raras tienen tratamientos aprobados (8). 

 

El desconocimiento sobre las enfermedades raras conlleva consecuencias como: retrasos en el diagnóstico, que pueden extenderse por varios años; estrés psíquico para el paciente y su familia; disminución del ingreso familiar debido al abandono del trabajo en la búsqueda de la causa de síntomas no comprendidos, además de la aparición de complicaciones irreversibles y tratamientos tardíos (9). 

 

¿Cuáles son los tipos de enfermedades raras? 

Las enfermedades raras pueden categorizarse en función de su relevancia clínica y su impacto en la salud pública, con causas asociadas a factores genéticos, ambientales, infecciosos, inmunológicos, entre otros. 

 

Enfermedades Genéticas y Hereditarias 

• Fibrosis Quística: afecta los pulmones y el sistema digestivo, causada por mutaciones en el gen CFTR.
• Distrofia Muscular de Duchenne: enfermedad progresiva que afecta los músculos, ligada al cromosoma X.
• Anemia de Fanconi: enfermedad hereditaria que provoca insuficiencia de la médula ósea y mayor riesgo de cáncer.
• Síndrome de Rett: afecta principalmente a niñas, causando regresión en el desarrollo motor y cognitivo. 

 

Enfermedades Neurológicas y Neurodegenerativas 

• Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA): caracterizada por la degeneración de neuronas motoras.
• Enfermedad de Huntington: hereditaria y progresiva, afecta funciones motoras y cognitivas.
• Síndrome de Prader-Willi: incluye hipotonía, obesidad y discapacidad intelectual, ligada a alteraciones en el cromosoma 15. 

 

Enfermedades Metabólicas 

• Fenilcetonuria: trastorno del metabolismo de la fenilalanina, tratable con una dieta restrictiva.
• Enfermedad de Gaucher: causada por la deficiencia de la enzima beta-glucocerebrosidasa, lo que provoca acumulación de lípidos en células y órganos.
• Enfermedad de Fabry: relacionada con la acumulación de esfingolípidos debido a la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa. 

 

Enfermedades Autoinmunes e Inflamatorias Raras 

• Lupus Eritematoso Sistémico (LES): aunque no es raro en todas las poblaciones, algunas variantes son extremadamente específicas.
• Síndrome de Behçet: trastorno inflamatorio que afecta múltiples sistemas.
• Esclerodermia Sistémica: afecta la piel y los órganos internos, con variantes específicas. 

 

Enfermedades Hematológicas 

• Talasemias: enfermedades hereditarias que afectan la producción de hemoglobina.
• Hemofilia: trastorno de la coagulación sanguínea, generalmente ligado al cromosoma X.
• Síndrome de Diamond-Blackfan: insuficiencia en la producción de glóbulos rojos. 

 

Enfermedades Oftalmológicas y Auditivas Raras 

• Retinosis Pigmentaria: enfermedad progresiva que puede llevar a la ceguera.
• Síndrome de Usher: combina pérdida auditiva con retinitis pigmentosa.

 

Enfermedades Raras de Origen Infeccioso o Ambiental 

• Fiebre Mediterránea Familiar: inflamación recurrente debido a una mutación genética.
• Síndrome de Morgellons: condición controvertida asociada con la percepción de filamentos emergiendo de la piel. 

¿Cuáles son las principales enfermedades raras? 

Las enfermedades raras abarcan una amplia gama de trastornos que pueden afectar diversos sistemas del organismo, con manifestaciones clínicas variadas y, a menudo, desafiantes para el diagnóstico y el tratamiento.  

 

Aunque cada una de estas enfermedades es poco frecuente individualmente, en conjunto tienen un impacto significativo en la salud pública y requieren estrategias de atención personalizadas.  

 

Ejemplos como la enfermedad de Huntington, la osteogénesis imperfecta, la neurofibromatosis y la enfermedad de Gaucher demuestran la diversidad de estas patologías, que incluyen trastornos neurológicos, metabólicos, estructurales y genéticos. 

 

Aunque muchas enfermedades raras afectan principalmente a niños, pueden manifestarse en diferentes etapas de la vida, comprometiendo el desarrollo y causando discapacidades de diversa gravedad.  

 

Algunas tienen un impacto limitado en la calidad de vida, mientras que otras pueden ser graves o incluso fatales. La similitud de sus síntomas con los de enfermedades comunes a menudo retrasa el diagnóstico, lo que refuerza la necesidad de un enfoque multidisciplinario y ágil para un manejo adecuado (10). 

 

Algunas de estas enfermedades incluyen: 

• Enfermedad de Huntington: trastorno genético neurodegenerativo que provoca un deterioro progresivo de las funciones motoras, cognitivas y conductuales. Causado por mutaciones en el gen HTT (11).
• Enfermedad de Gaucher: trastorno metabólico causado por la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, lo que provoca la acumulación de sustancias grasas en órganos como el bazo, el hígado y los huesos. Causado por mutaciones en el gen GBA1 (12).
• Síndrome de Rett: trastorno genético raro que afecta el desarrollo neurológico, principalmente en niñas, causando la pérdida de habilidades motoras y de comunicación después de un período inicial de desarrollo normal. Causado principalmente por mutaciones en el gen MECP2 (13).
• Neurofibromatosis: grupo de trastornos genéticos caracterizados por el crecimiento de tumores benignos en los nervios, lo que puede causar alteraciones cutáneas, problemas óseos y, en casos graves, complicaciones neurológicas. Asociado a mutaciones en los genes NF1 y NF2 (14).

¿Cómo se diagnostica una enfermedad rara? 

Tradicionalmente, las investigaciones genéticas en individuos con enfermedades raras tenían como principal objetivo confirmar sospechas clínicas de trastornos mendelianos o síndromes cromosómicos, orientar el asesoramiento genético y facilitar pruebas prenatales o preimplantacionales para parejas con alto riesgo de recurrencia. 

 

Actualmente, el diagnóstico molecular se ha vuelto esencial en la medicina de precisión, permitiendo tratamientos personalizados, estrategias de vigilancia y, en algunos casos, terapias dirigidas (15). El uso de la secuenciación genómica como herramienta de primera línea reduce significativamente el tiempo hasta el diagnóstico, mitigando la llamada “odisea diagnóstica” (15). 

 

El descubrimiento y la comprensión de las enfermedades raras han evolucionado significativamente en las últimas décadas, impulsados por avances tecnológicos como la secuenciación de Sanger, la PCR y la clonación posicional.  

 

El microarray cromosómico ha proporcionado nuevas perspectivas sobre variantes estructurales y variaciones en el número de copias (CNVs), especialmente en niños con retraso en el desarrollo y/o malformaciones congénitas (16). 

En 2023, el catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) registraba 7.352 fenotipos con causas moleculares conocidas, de los cuales más de 5.000 fueron caracterizados molecularmente en los últimos 20 años (17). 

 

• Secuenciación de Nueva Generación (NGS)

La secuenciación de nueva generación (NGS), basada en lecturas cortas de ADN, tiene como principal ventaja su capacidad para analizar simultáneamente múltiples regiones genómicas. Esto la convierte en una herramienta ideal para el diagnóstico de enfermedades mendelianas con heterogeneidad genética (fenotipos similares con distintos genotipos) (18). 

 

El NGS puede aplicarse de diferentes maneras, siendo las más comunes los paneles dirigidos, la secuenciación de exoma y la secuenciación del genoma. La principal ventaja de la secuenciación del genoma respecto a los enfoques dirigidos, como los paneles génicos y la secuenciación de exoma, es su capacidad para detectar variantes de nucleótido único (SNVs) y variantes estructurales (SVs), incluidos los reordenamientos equilibrados y las repeticiones en tándem cortas (19-21).  

 

Además, aunque la secuenciación del exoma captura todas las regiones codificantes del genoma, la secuenciación del genoma es superior incluso en la detección de SNVs codificantes debido a su cobertura más uniforme (22). 

 

• Array Cromosómico

Las técnicas de arrays cromosómicos permiten la detección de alteraciones en pequeños segmentos cromosómicos que no pueden identificarse con métodos tradicionales. Estas técnicas hacen posible la identificación de variaciones en el número de copias (CNVs), disomía uniparental y pérdida de heterocigosidad, características presentes en síndromes de microdeleción, microduplicación y reordenamientos cromosómicos complejos. 

 

Este método es particularmente útil en la evaluación de pacientes con retraso en el desarrollo neuropsicomotor, discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista, crisis convulsivas y malformaciones congénitas (23). 

 

Así, los microarrays cromosómicos se han consolidado como una herramienta poderosa en la investigación de enfermedades raras, proporcionando diagnósticos más rápidos y precisos. Esta precisión es esencial para la identificación de síndromes genéticos, permitiendo intervenciones terapéuticas adecuadas y un asesoramiento genético más eficiente. 

 

 

¿Cuál es la prueba genética más completa? 

No existe una única prueba genética que pueda considerarse completa para el diagnóstico de enfermedades raras, ya que cada método tiene objetivos específicos y limitaciones técnicas. 

 

Sin embargo, a menudo se emplean enfoques complementarios para mejorar la precisión diagnóstica.  

 

Por ejemplo, la secuenciación de nueva generación (NGS) permite el análisis simultáneo de múltiples genes asociados con ciertas condiciones, mientras que el cariotipo o la hibridación genómica comparativa (CGH-array) son más adecuados para detectar alteraciones estructurales grandes en el genoma.  

 

En algunos casos, se incorporan métodos como la PCR, la secuenciación de Sanger o técnicas de análisis funcional para validar variantes específicas o explorar mecanismos moleculares subyacentes. 

 

Por lo tanto, la elección de la estrategia diagnóstica debe personalizarse considerando el cuadro clínico, los antecedentes familiares y los hallazgos de laboratorio iniciales del paciente. 

 

¿Cómo se tratan las enfermedades raras? 

La mayoría de las enfermedades raras no tienen cura, y los tratamientos disponibles están principalmente dirigidos a la reducción de síntomas, la prevención de complicaciones y la mejora de la calidad de vida. 

 

Estas condiciones, a menudo crónicas y complejas, requieren enfoques multidisciplinarios que involucren a profesionales como médicos de diversas especialidades, enfermeros, nutricionistas, fisioterapeutas, psicólogos, entre otros. 

 

El Ministerio de Salud desarrolla Protocolos Clínicos y Directrices Terapéuticas (PCDTs) para orientar el manejo de estas enfermedades, con un total de 62 documentos actualmente dedicados a condiciones raras.  

 

No obstante, muchas enfermedades aún carecen de protocolos específicos y son atendidas bajo las directrices generales del Sistema Único de Salud (SUS) y las recomendaciones de centros especializados o servicios de referencia (10). 

 

Las enfermedades raras, a menudo sin tratamientos efectivos, encuentran en la terapia génica una solución prometedora debido a su capacidad para corregir alteraciones genéticas específicas. 

 

Terapia Génica y Enfermedades Raras 

Concebida inicialmente como un método para aliviar o curar enfermedades mediante la corrección de genes defectuosos, la terapia génica ha evolucionado para abarcar múltiples intervenciones terapéuticas. Actualmente, se considera un enfoque innovador que trata o cura enfermedades mediante la modificación del material genético del paciente.  

 

Puede realizarse in vivo (directamente en el organismo) o ex vivo (células modificadas fuera del cuerpo y luego reintroducidas). Los métodos incluyen el uso de vectores virales, como AAV y lentivirus, así como tecnologías como CRISPR y oligonucleótidos antisentido (24). 

 

Ejemplos notables en enfermedades raras incluyen Luxturna, utilizado para tratar la amaurosis congénita de Leber tipo 2, restaurando la visión en pacientes, y Strimvelis, desarrollado para la inmunodeficiencia combinada grave asociada a la deficiencia de ADA (24). 

 

Estos avances demuestran cómo la terapia génica puede mejorar la calidad de vida de pacientes con enfermedades difíciles de tratar, a pesar de los desafíos como los altos costos y la complejidad técnica. Además, estos tratamientos ofrecen esperanza a pacientes que anteriormente no tenían opciones terapéuticas viables. 

 

Avances y Desafíos en el Panorama Global de las Enfermedades Raras 

En los últimos años, la investigación y la inversión en enfermedades raras han avanzado significativamente.  

 

Un informe de la organización Global Genes reveló que, en 2021, los desarrolladores de medicamentos destinaron 22.900 millones de dólares a la investigación en este campo, lo que representó un aumento del 28 % en comparación con el año anterior (25). 

  

Esta evolución refleja una creciente concienciación sobre la importancia de estas enfermedades, destacada cada año en el Día Mundial de las Enfermedades Raras, celebrado el 28 de febrero. 

 

A pesar de estos avances, aún existen muchos desafíos. El acceso a diagnósticos y tratamientos de las enfermedades raras sigue siendo desigual. Mientras que los pacientes en países desarrollados tienen más posibilidades de recibir atención adecuada, las limitaciones son mucho mayores en los países en desarrollo.  

 

En este contexto, las políticas de salud han desempeñado un papel crucial en la reducción de estas desigualdades. En Europa, por ejemplo, el Plan Europeo para Enfermedades Raras busca mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el apoyo a los pacientes. 

 

La investigación también sigue ganando fuerza. Avances tecnológicos como la secuenciación del genoma completo han demostrado ser prometedores en el diagnóstico de enfermedades genéticas complejas, como la distrofia miotónica, la enfermedad de Huntington y las ataxias hereditarias.  

 

Estas tecnologías ofrecen alta sensibilidad y especificidad, permitiendo la identificación de trastornos previamente no diagnosticados. 

 

Sin embargo, los desafíos persisten. La falta de conocimiento por parte de los profesionales de la salud, el alto costo de los medicamentos huérfanos y la escasez de tratamientos eficaces dificultan el progreso. Además, es fundamental fortalecer la investigación y las redes de apoyo para pacientes y familias con el fin de mejorar su calidad de vida. 

 

Los esfuerzos internacionales también han cobrado protagonismo. El Consorcio Internacional de Investigación en Enfermedades Raras (IRDiRC) ya ha superado algunas metas ambiciosas, como la aprobación de 200 nuevas terapias antes de 2020 (26). 

 

Para la próxima década, el consorcio planea garantizar diagnósticos rápidos (en menos de un año) para pacientes con sospecha de enfermedades raras, aprobar 1.000 nuevas terapias y desarrollar metodologías que evalúen el impacto de los tratamientos en la vida de los pacientes (27).  

 

La colaboración entre distintos sectores se considera esencial para alcanzar estos objetivos y transformar el panorama global de las enfermedades raras. 

 

Febrero y el Día Mundial de las Enfermedades Raras: un hito de concienciación 

El mes de febrero fue elegido como símbolo de concienciación sobre las enfermedades raras por su peculiaridad: en los años bisiestos, cuenta con un día extra, lo que refleja la rareza de estas condiciones.  

 

El Día Mundial de las Enfermedades Raras se celebra el último día de febrero, ya sea el 28 o el 29, cuando corresponde. 

 

Creado en 2008 por la Organización Europea de Enfermedades Raras (EURORDIS), la fecha tiene como principal objetivo ampliar el conocimiento sobre estas condiciones, movilizar la opinión pública y destacar los desafíos que enfrentan los pacientes y sus familias.  

 

Es una oportunidad para promover avances en el diagnóstico, el tratamiento y la inclusión social de las personas que viven con estas enfermedades. 

 

¿Qué pruebas ofrece SYNLAB para la investigación de enfermedades raras? 

SYNLAB dispone de una amplia gama de pruebas destinadas a la investigación de enfermedades raras, adaptadas a las necesidades específicas de cada caso clínico.  

 

Entre los estudios disponibles, destacan: 

• Secuenciación de Exoma Completo: analiza todas las regiones codificantes del genoma humano, responsables de aproximadamente el 85 % de las mutaciones causantes de enfermedades conocidas. Se recomienda para pacientes con sospecha de trastornos genéticos de herencia mendeliana o con manifestaciones clínicas complejas.

• Exoma Focalizado en Discapacidad Intelectual y Autismo: dirigido a la investigación de causas genéticas asociadas a trastornos del neurodesarrollo, como discapacidad intelectual, trastorno del espectro autista y epilepsia. Este análisis se centra en las regiones codificantes más frecuentemente vinculadas a estas condiciones, proporcionando un diagnóstico más preciso y eficiente.

• Exoma Completo + Genoma Mitocondrial: además de examinar las regiones codificantes del genoma nuclear, incluye un análisis detallado del genoma mitocondrial, fundamental para la investigación de enfermedades relacionadas con el metabolismo energético y trastornos hereditarios mitocondriales.

• Array Postnatal: utiliza microarrays cromosómicos para detectar alteraciones en el número de copias génicas (CNVs), disomía uniparental y pérdida de heterocigosidad, siendo ideal para investigar casos de retraso en el desarrollo neuropsicomotor, discapacidad intelectual, autismo y malformaciones congénitas.

• Paneles de Secuenciación de Nueva Generación (NGS): pruebas dirigidas a enfermedades específicas o paneles personalizados con la selección de genes a criterio del médico solicitante.

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Referencias Bibliográficas: 

1. Nguengang Wakap S, Lambert DM, Olry A, Rodwell C, Gueydan C, Lanneau V, et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur J Hum Genet. 2020;28:165–73.

 

2. Ferreira CR. The burden of rare diseases. Am J Med Genet A. 2019;179:885–92.

 

3. BRASIL. Câmara Dos Deputados. Subcomissão especial de doenças raras: relatório final. Brasília, 2019. Disponível em: https://www.camara.leg.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra?codteor=1839802& filenam e=Tramitacao-REL+1/2019+SUBRARAS.

 

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9. Lima, MAFD. As associações de pacientes com doenças raras e as mídias sociais. 2018. 167 f. Tese (Doutorado em Ciências) – Instituto Nacional da Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018. Pág 52. Disponível em: https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/40463/2/maria_lima_iff_dout_2018.pdf.

 

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25. Report from Global Genes https://www.businesswire.com/news/home/20220112005794/en/New-Report-Shows-28-Increasein-YoY-Funding-for-Rare-Disease-Drug-Developmentin-2021

 

26. Goal of the IRDiRC: https://irdirc.org/about-us/vision-goals/

 

27. Rare 2030 Foresight Study http://download2.eurordis.org/rare2030/Rare2030_recommendations.pdf