Doenças raras: tudo o que você precisa saber sobre os desafios e avanços

As doenças raras apresentam desafios únicos e significativos para a saúde pública, refletindo sua complexidade no diagnóstico, tratamento e pesquisa.

 

Características genéticas, fenotípicas e ambientais que definem essas condições nem sempre são bem estabelecidas em diferentes populações, dificultando a padronização de diagnósticos e abordagens terapêuticas. Além disso, a falta de conhecimento e consenso sobre essas doenças contribui para negligência, atrasos no atendimento e limitações nos recursos disponíveis para pacientes.

 

Apesar de cada doença rara afetar um número reduzido de pessoas, estima-se que, coletivamente, elas impactem cerca de 400 milhões de indivíduos em todo o mundo, cerca de 3,5% a 5,9% da população global, evidenciando a importância de estratégias para melhorar o reconhecimento, o cuidado e a pesquisa nessa área.

 

Diante desses desafios, entender melhor as doenças raras e os avanços na área da saúde é essencial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e ampliar o acesso a diagnósticos e tratamentos.

 

Neste artigo, exploramos o que são as doenças raras, quantas já foram identificadas, como ocorre o diagnóstico e quais são os tratamentos disponíveis. Boa leitura!

 

O que é doença rara?

Doenças raras são aquelas que afetam uma pequena parcela da população, com sua definição variando de acordo com a região geográfica (1).

 

As organizações internacionais de saúde buscaram estabelecer que uma doença rara fosse considerada quando há condição anormal, dano ou alterações no estado de saúde de um indivíduo. Dessa forma, entende-se que elas não ocorrem com extrema frequência comparado às doenças mais comuns.

 

Nos Estados Unidos, uma doença rara é definida como um distúrbio que afeta menos de 200.000 pessoas. Na Europa, essa classificação é aplicada a doenças que acometem menos de 1 em 2.000 indivíduos (2).

 

No Brasil, considera-se rara a condição que afeta menos de 65 pessoas a cada 100 mil habitantes, estimando-se que cerca de 13 milhões de brasileiros convivam com alguma dessas doenças. Esse número representa aproximadamente 6% da população nacional, segundo a Subcomissão Especial de Doenças Raras (3).

 

Em sua maioria, as doenças raras são crônicas, frequentemente associadas a alta morbidade, redução da expectativa de vida e impacto na capacidade reprodutiva (2). Um dado marcante é que uma em cada quatro mortes em unidades de terapia intensiva neonatal está ligada a distúrbios genéticos raros.

 

Além disso, pacientes com essas condições representam 10% das altas hospitalares e, em média, têm períodos de internação mais longos do que a população geral (4, 5). Esses fatores ressaltam a importância crescente das doenças raras como uma prioridade de saúde pública.

 

Quantas doenças raras existem?

Atualmente, entre 6.000 e 8.000 doenças raras foram identificadas, e novas condições continuam sendo descritas na literatura. Embora entre 40 e 72% dessas doenças sejam classificadas como genéticas (1, 6), apenas uma pequena parte dos pacientes é diagnosticada corretamente, enquanto muitos ainda permanecem sem diagnóstico ou recebem diagnósticos incorretos.

 

Mesmo aqueles que conseguem obter um diagnóstico etiológico enfrentam grandes desafios ao longo do processo. Esse percurso, muitas vezes chamado de “odisséia diagnóstica”, pode durar anos, envolvendo consultas com diversos especialistas, exames exploratórios invasivos e uma série de investigações laboratoriais e diagnósticas (7).

 

Embora haja incentivos, como a designação de medicamentos órfãos, até o momento, apenas cerca de 5% dessas doenças raras possuem tratamentos licenciados (8).

 

O desconhecimento sobre as doenças raras tem como consequências: a demora no diagnóstico, que pode chegar a vários anos; o estresse psíquico do paciente e de sua família; a diminuição de renda familiar por abandono de trabalho em nome de buscar a causa de sintomas não compreendidos, além do surgimento de complicações irreversíveis e do tratamento tardio (9).

 

Quais os tipos de doenças raras?

As doenças raras podem ser categorizadas com base em seu destaque clínico e relevância na saúde pública, tendo causas associadas a fatores genéticos, ambientais, infecciosos, imunológicos, entre outros.

 

Doenças Genéticas e Hereditárias

• Fibrose Cística: afeta os pulmões e o sistema digestivo, causada por mutações no gene CFTR.
• Distrofia Muscular de Duchenne: condição progressiva que afeta os músculos, ligada ao cromossomo X.
• Anemia de Fanconi: doença hereditária que causa falha na medula óssea e aumento do risco de câncer.
• Síndrome de Rett: afeta principalmente meninas, causando regressão do desenvolvimento motor e cognitivo.

 

Doenças Neurológicas e Neurodegenerativas:

• Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA): caracterizada pela degeneração de neurônios motores.
• Doença de Huntington: hereditária e progressiva, que afeta as funções motoras e cognitivas.
• Síndrome de Prader-Willi: Envolve hipotonia, obesidade e deficiência intelectual, ligada a alterações genéticas no cromossomo 15.

 

Doenças Metabólicas:

• Fenilcetonúria: distúrbio no metabolismo da fenilalanina, tratável com dieta restritiva.
• Doença de Gaucher: causada pela deficiência da enzima beta-glicocerebrosidase, levando ao acúmulo de lipídios em células e órgãos.
• Doença de Fabry: relacionada ao acúmulo de esfingolipídios devido à deficiência da enzima alfa-galactosidase.

 

Doenças Autoimunes e Inflamatórias Raras:

• Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES): embora não raro em todas as populações, algumas variantes são extremamente específicas.
• Síndrome de Behçet: condição inflamatória que afeta múltiplos sistemas.
• Esclerodermia Sistêmica: afeta a pele e órgãos internos, com variantes específicas.

 

Doenças Hematológicas:

• Talassemias: doenças hereditárias que afetam a produção de hemoglobina.
• Hemofilia: transtorno de coagulação sanguínea, geralmente ligado ao cromossomo X.
• Síndrome de Diamond-Blackfan: insuficiência na produção de células vermelhas do sangue.

 

Doenças Oftalmológicas e Auditivas Raras:

• Retinose Pigmentar: condição progressiva que pode levar à cegueira.
• Síndrome de Usher: combinação de perda auditiva e retinite pigmentosa.

 

Doenças Raras de Origem Infecciosa ou Ambiental:

• Febre Familiar do Mediterrâneo: inflamação recorrente devido a uma mutação genética.
• Síndrome de Morgellons: condição controversa associada à percepção de filamentos emergindo da pele.

Quais as principais doenças raras?

As doenças raras englobam uma ampla gama de condições que podem afetar diversos sistemas do organismo, apresentando manifestações clínicas variadas e frequentemente desafiadoras para diagnóstico e tratamento.

 

Apesar de sua baixa prevalência individual, essas condições, quando consideradas em conjunto, representam um impacto significativo na saúde pública e demandam estratégias de cuidado personalizado.

 

Exemplos como a doença de Huntington, a osteogênese imperfeita, a neurofibromatose e a doença de Gaucher demonstram a diversidade dessas patologias, que incluem distúrbios neurológicos, metabólicos, estruturais e genéticos.

 

Embora muitas doenças raras afetem predominantemente crianças, elas podem se manifestar em diferentes fases da vida, comprometendo o desenvolvimento e causando deficiências em variados graus de gravidade.

 

Algumas possuem impacto limitado na qualidade de vida, enquanto outras podem ser graves ou até fatais. A semelhança de seus sintomas com os de doenças comuns frequentemente atrasa o diagnóstico, reforçando a necessidade de uma abordagem multidisciplinar e ágil para o manejo adequado (10).

 

Dentre essas doenças podemos citar:

• Doença de Huntington: condição genética neurodegenerativa que causa deterioração progressiva das funções motoras, cognitivas e comportamentais. Causada por mutações no gene HTT (11).
• Doença de Gaucher: Uma condição metabólica causada pela deficiência de uma enzima (glicocerebrosidase), levando ao acúmulo de substâncias gordurosas em órgãos como baço, fígado e ossos. Causada por mutações no gene GBA1 (12).
• Síndrome de Rett: transtorno genético raro que afeta o desenvolvimento neurológico, principalmente em meninas, causando perda de habilidades motoras e de comunicação após um período inicial de desenvolvimento normal.Causada principalmente por mutações no gene MECP2 (13).
• Neurofibromatose: grupo de condições genéticas caracterizadas pelo crescimento de tumores benignos ao longo dos nervos, podendo causar alterações cutâneas, problemas ósseos e, em casos graves, complicações neurológicas. Associada a mutações nos genes FN1 e FN2 (14).

Como é realizado o diagnóstico da doença rara?

Tradicionalmente, as investigações genéticas em indivíduos com doenças raras tinham como principal objetivo confirmar suspeitas clínicas de distúrbios mendelianos ou síndromes cromossômicas, orientar o aconselhamento genético e viabilizar testes pré-natais ou pré-implantação para casais com alto risco de recorrência.

 

Atualmente, o diagnóstico molecular tornou-se essencial na medicina de precisão, permitindo tratamentos personalizados, estratégias de vigilância e, em alguns casos, terapias direcionadas (15).

 

O uso do sequenciamento genômico como ferramenta de primeira linha reduz significativamente o tempo para diagnóstico, mitigando a chamada “odisseia diagnóstica” (15).

 

A descoberta e compreensão das doenças raras evoluíram significativamente ao longo das últimas décadas, impulsionadas por avanços tecnológicos como o sequenciamento Sanger, PCR e clonagem posicional.

 

O microarray cromossômico trouxe novas perspectivas sobre variantes estruturais e número de cópias no genoma, especialmente em crianças com atraso no desenvolvimento e/ou malformações congênitas (16).

 

Em 2023, o catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) listava 7.352 fenótipos com causas moleculares conhecidas, mais de 5.000 dos quais foram caracterizados molecularmente nos últimos 20 anos (17).

 

• Sequenciamento de Nova Geração (NGS) 

O sequenciamento de nova geração (NGS), baseado em leituras curtas de DNA, tem como principal vantagem a capacidade de investigar simultaneamente várias regiões genômicas. Isso o torna ideal para o diagnóstico de doenças mendelianas com heterogeneidade genética (fenótipos semelhantes, com genótipos diferentes) (18).

 

O NGS pode ser aplicado de diferentes formas, sendo as mais comuns os painéis direcionados, o sequenciamento de exoma e o sequenciamento do genoma. A principal vantagem do sequenciamento do genoma em relação às abordagens direcionadas, como painéis de genes e de exoma, é sua capacidade de detectar variantes de nucleotídeo único (SNVs) e variantes estruturais (SVs), incluindo rearranjos balanceados e repetições curtas em tandem (19-21).

 

Além disso, embora o sequenciamento de exoma capture todas as regiões codificantes do genoma, o sequenciamento do genoma é superior até mesmo na detecção de SNVs codificantes, devido à sua cobertura mais uniforme (22).

 

• Array Cromossômico

Os arrays cromossômicos permitem a detecção de alterações em pequenos segmentos cromossômicos que não são identificados por métodos tradicionais. Essas técnicas possibilitam a identificação de variações no número de cópias gênicas (CNVs), dissomia uniparental e perda de heterozigosidade, características presentes em síndromes de microdeleção, microduplicação e rearranjos cromossômicos complexos.

 

Esse método é especialmente útil na investigação de pacientes com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual, transtorno do espectro autista, quadros convulsivos e malformações congênitas (23).

 

Assim, os arrays cromossômicos têm se destacado como uma ferramenta poderosa na investigação de doenças raras, proporcionando diagnósticos mais rápidos e precisos. Essa precisão é essencial para a identificação de síndromes genéticas, permitindo intervenções terapêuticas adequadas e um aconselhamento genético mais eficiente.

 

 

Qual o teste genético mais completo?

Não há um único exame ou teste genético que possa ser considerado completo para o diagnóstico de doenças raras, pois cada método possui finalidades específicas e limitações técnicas.

 

No entanto, diferentes abordagens são frequentemente empregadas de forma complementar para ampliar a precisão diagnóstica.

 

Por exemplo, o sequenciamento de nova geração (NGS) permite a análise simultânea de múltiplos genes associados a determinadas condições, enquanto o cariótipo ou a hibridização genômica comparativa (CGH-array) são mais indicados para detectar alterações estruturais maiores no genoma.

 

Em alguns casos, métodos como a PCR, o sequenciamento Sanger ou técnicas de análise funcional são incorporados para validar variantes específicas ou explorar mecanismos moleculares subjacentes.

 

Assim, a escolha da estratégia diagnóstica deve ser personalizada, considerando o quadro clínico, o histórico familiar e os achados laboratoriais iniciais do paciente.

 

Como é o tratamento das doenças raras?

A maioria das doenças raras não tem cura, e os tratamentos disponíveis são, em grande parte, voltados à redução de sintomas, prevenção de complicações e melhoria da qualidade de vida.

 

Essas condições, frequentemente crônicas e complexas, demandam abordagens multidisciplinares que envolvem profissionais como médicos de diversas especialidades, enfermeiros, nutricionistas, fisioterapeutas, psicólogos, entre outros.

 

O Ministério da Saúde elabora Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDTs) para orientar o manejo dessas doenças, atualmente totalizando 62 documentos voltados para condições raras.

 

No entanto, muitas doenças ainda carecem de protocolos específicos, sendo atendidas com base nas diretrizes gerais do Sistema Único de Saúde (SUS) e em orientações de ambulatórios especializados ou serviços de referência (10).

 

As doenças raras, muitas vezes sem tratamentos eficazes, encontram na terapia gênica uma solução promissora devido à sua capacidade de corrigir alterações genéticas específicas.

 

Terapia gênica e as doenças raras

Originalmente concebida como alívio ou cura de doenças por meio da correção de genes defeituosos, a terapia gênica evoluiu para abranger várias intervenções terapêuticas, sendo considerada uma abordagem inovadora que trata ou cura doenças modificando o material genético do paciente.

 

Ela pode ser realizada in vivo (diretamente no organismo) ou ex vivo (células modificadas fora do corpo e reintroduzidas). Os métodos incluem vetores virais, como AAV e lentivírus, e tecnologias como CRISPR e oligonucleotídeos antisenso (24).

 

Exemplos notáveis em doenças raras são o Luxturna, que trata a Amaurose Congênita de Leber tipo 2, restaurando a visão de pacientes e o Strimvelis para imunodeficiência combinada grave associada à deficiência de ADA (24).

 

Esses avanços mostram como a terapia gênica pode melhorar a qualidade de vida de pacientes com doenças difíceis de tratar, apesar dos desafios como custos elevados e complexidade técnica. Ademais, esses tratamentos oferecem esperança para pacientes que antes viviam sem alternativas terapêuticas viáveis.

 

Avanços e desafios no cenário global das doenças raras

Nos últimos anos, a pesquisa e o investimento em doenças raras têm avançado significativamente.

 

Um relatório da organização Global Genes revelou que, em 2021, os desenvolvedores de medicamentos destinaram US$ 22,9 bilhões para pesquisas nesse campo, um aumento de 28% em relação ao ano anterior (25).

 

Essa evolução reflete uma crescente conscientização sobre a importância dessas condições, destacada anualmente no Dia Mundial das Doenças Raras, celebrado em 28 de fevereiro.

 

Apesar dos avanços, ainda existem muitos desafios. O acesso a diagnósticos e tratamentos de doenças raras permanece desigual. Enquanto pacientes em países desenvolvidos têm mais chances de receber cuidados adequados, as limitações são muito maiores em países em desenvolvimento.

 

Políticas de saúde têm desempenhado um papel crucial para reduzir essas disparidades. Na Europa, por exemplo, o Plano Europeu para Doenças Raras busca aprimorar o diagnóstico, o tratamento e o suporte aos pacientes.

 

A pesquisa também segue ganhando força. Avanços tecnológicos, como o sequenciamento do genoma completo, têm se mostrado promissores para o diagnóstico de doenças genéticas complexas, como distrofia miotônica, doença de Huntington e ataxias hereditárias.

 

Essas tecnologias oferecem alta sensibilidade e especificidade, permitindo identificar desordens antes não diagnosticadas.

 

No entanto, os desafios são numerosos. A falta de conhecimento por parte dos profissionais de saúde, o alto custo dos medicamentos órfãos e a escassez de tratamentos eficazes dificultam o progresso. Além disso, mais pesquisas e redes de apoio para pacientes e famílias são fundamentais para melhorar sua qualidade de vida.

 

Esforços internacionais também têm sido destaque. O Consórcio Internacional de Pesquisa em Doenças Raras (IRDiRC) já superou algumas metas ambiciosas, como aprovar 200 novas terapias antes de 2020 (26).

 

Para a próxima década, o consórcio planeja garantir diagnósticos rápidos – em até um ano – para pacientes com suspeita de doenças raras, aprovar 1.000 novas terapias e desenvolver metodologias que avaliem o impacto dos tratamentos na vida dos pacientes (27).

 

A colaboração entre diversos setores é considerada essencial para alcançar esses objetivos e transformar o cenário global das doenças raras.

 

Fevereiro e o Dia Mundial das Doenças Raras: um marco de conscientização

O mês de fevereiro foi escolhido como símbolo da conscientização sobre doenças raras por sua peculiaridade: em anos bissextos, ganha um dia extra, o que remete à raridade dessas condições.

 

O Dia Mundial das Doenças Raras é celebrado no último dia de fevereiro, seja no dia 28 ou no dia 29, quando aplicável.

 

Criado em 2008 pela Organização Europeia de Doenças Raras (EURORDIS), a data tem como principal objetivo ampliar o conhecimento sobre essas condições, mobilizar a opinião pública e destacar os desafios enfrentados pelos pacientes e suas famílias.

 

É uma oportunidade também para promover avanços no diagnóstico, no tratamento e na inclusão social de quem vive com essas condições.

 

Quais exames a SYNLAB oferece para investigação de doenças raras?

A SYNLAB oferece uma ampla gama de exames voltados para a investigação de doenças raras, atendendo às necessidades específicas de cada caso clínico.

 

Entre os exames disponibilizados, destacam-se:

• Sequenciamento de Exoma Completo: analisa todas as regiões codificantes do genoma humano, responsáveis por cerca de 85% das mutações causadoras de doenças conhecidas. É indicado para pacientes com suspeita de condições genéticas de origem mendeliana ou com apresentações clínicas complexas.
• Exoma Focado em Deficiência Intelectual e Autismo: direcionado para investigar causas genéticas associadas a transtornos do neurodesenvolvimento, como deficiência intelectual, transtorno do espectro autista e epilepsia. Este exame genético foca nas regiões codificantes mais frequentemente associadas a essas condições, proporcionando um diagnóstico mais direcionado e eficiente.
• Exoma Completo + Genoma Mitocondrial: além de explorar as regiões codificantes do genoma nuclear, inclui a análise detalhada do genoma mitocondrial, essencial para investigar doenças relacionadas ao metabolismo energético e condições hereditárias mitocondriais.
• Array Pós-natal: utiliza arrays cromossômicos para detectar alterações no número de cópias gênicas (CNVs), dissomia uniparental e perda de heterozigosidade, sendo ideal para investigar casos de atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual, autismo e malformações congênitas.
• Painéis de Sequenciamento de Nova Geração: realizado com painéis direcionados para doenças específicas ou painéis customizados com a escolha dos genes a critério do médico solicitante.

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A realização de exames precisos e atualizados é essencial para a realização de diagnósticos mais assertivos e para o melhor direcionamento dos tratamentos. A SYNLAB está aqui para te ajudar.

 

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Referências Bibliográficas

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27. Rare 2030 Foresight Study http://download2.eurordis.org/rare2030/Rare2030_recommendations.pdf