Testes genéticos de câncer de mama e ovário hereditários: entenda como funcionam e quem deve fazer

O câncer de mama é o câncer com maior incidência em mulheres no mundo todo, com aproximadamente 2,3 milhões de novos casos estimados em 2020, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Por isso, o teste genético do câncer de mama é essencial para verificar riscos e apoiar no diagnóstico.

Além do câncer de mama, o câncer ginecológico tem grande relevância entre os cânceres que mais acometem as mulheres, sendo o segundo tipo mais comum, e engloba o câncer de colo de útero, ovário, endométrio, vulva e vagina.

A predisposição genética é considerada como importante fator epidemiológico, uma vez que 5 a 10% de todos os casos são relacionados à herança de variantes genéticas (1). O histórico familial de câncer de mama é um fator de risco para a doença, no qual variantes em genes, como os da família BRCA, elevam o risco de surgimento da doença.

Portanto, este artigo pretende esclarecer como funcionam os testes genéticos de câncer de mama e de outros tipos de câncer ginecológicos hereditários, bem como elucidar detalhes sobre predisposição genética.

O que são testes genéticos?

Os testes genéticos são aqueles que procuram por alterações no DNA, que são chamadas de variantes, úteis em muitas áreas da medicina, e que podem alterar a conduta clínica para os pacientes e suas famílias (2).

Esses testes eram realizados em, no máximo, um ou alguns genes. No entanto, nos últimos anos, os testes genéticos passaram a ser realizados em grupos de genes ao mesmo tempo, referidos como painel genético ou teste de painel, e isso levou a um impulso significativo na identificação de variantes genéticas acionáveis (3).

Os testes de painéis genéticos são geralmente agrupados em categorias com base em diferentes tipos de manifestações clínicas.

Qual a relação entre alterações genéticas e o câncer de mama?

O câncer de mama pode surgir a partir de variantes genéticas que alteram o comportamento das células mamárias, levando ao crescimento descontrolado. As alterações nos genes BRCA1 e BRCA2 são os exemplos mais conhecidos, responsáveis pelo reparo do DNA. Quando essas alterações ocorrem, a célula perde sua capacidade de corrigir danos no DNA, aumentando o risco de desenvolvimento do câncer de mama (4).

Estudos indicam que variantes herdadas nesses genes podem aumentar o risco de câncer de mama em comparação com a população geral (4). Além dos genes BRCA1 e BRCA2, outras alterações nos genes TP53, PALB2 e ATM também foram associadas ao aumento do risco de câncer de mama e outros tipos de cânceres ginecológicos.

O câncer de mama pode ser hereditário?

Sim, o câncer de mama pode ser hereditário. Cerca de 5 a 10% de todos os casos de câncer de mama estão relacionados a alterações genéticas herdadas. O histórico familiar de câncer de mama, especialmente em parentes de primeiro grau, como mãe ou irmã, aumenta significativamente o risco.

Esses sinais indicam a necessidade de considerar testes genéticos para avaliar a predisposição hereditária:

• Diagnóstico de câncer de mama em idade precoce (antes dos 50 anos);
• Histórico familiar de câncer de mama, ovário ou outros tipos de câncer relacionados a variantes nos genes BRCA1 e BRCA2;
• Ocorrência de câncer bilateral (em ambas as mamas);
• Histórico familiar de câncer de mama;
• Diagnóstico de câncer de mama triplo-negativo, frequentemente associado a alterações em BRCA1.

Síndrome de Predisposição Genética

No câncer, a síndrome de predisposição hereditária é caracterizada por alterações genéticas (variantes), nas quais determinadas neoplasias se tornam mais prevalentes em indivíduos de uma mesma família, ou seja, a presença de variantes gênicas pode aumentar o risco de uma pessoa desenvolver câncer (5).

A capacidade de distinguir uma proporção de todos os cânceres que se desenvolvem em indivíduos que herdaram uma variante genética e que confere maior suscetibilidade a cânceres específicos, permite esforços direcionados na vigilância e prevenção do câncer (5).

O risco hereditário de variantes nos genes BRCA1 e BRCA2

O processo de formação neoplásicas e inicia quando variantes alteram a função de genes que regulam direta ou indiretamente a proliferação e a diferenciação celular, ou até mesmo a sobrevida das células; processos importantíssimos e rigorosamente controlados em nosso organismo (6).

Os genes mais conhecidos associados à síndrome do câncer hereditário de mama e ovário são os genes BRCA1 e BRCA2. Cerca de 30% das pacientes com câncer hereditário de mama e ovário são portadoras de mutações de ponto na linhagem germinativa, ou de rearranjos estruturais genômicos que resultam em variações do número de cópias (CNVs) nos genes BRCA1 e BRCA2 (7).

Os demais casos se devem, geralmente, a uma combinação dos efeitos produzidos por variantes em genes conhecidos de elevada penetrância, como por exemplo nos genes P53, PTEN e ATM (cerca de 1%), ou por variantes em outros genes ainda não descritos (8).

Ao considerar variantes patogênicas da linha germinativa e sua associação com o câncer, os genes são agrupados por sua penetrância, ou seja, pelo risco ao longo da vida para o desenvolvimento da doença (9). Os termos alta, moderada e baixa penetrância fornecem uma avaliação dos riscos de câncer associados.

A origem desta susceptibilidade genética consiste frequentemente em variantes nos genes BRCA1 e BRCA2. Aproximadamente 10% dos casos de cânceres de mama que ocorrem a cada ano estão associados a uma predisposição hereditária e com variantes fortemente penetrantes nestes genes (10).

No entanto, existem outros genes relacionados com o câncer de mama, ovário e endométrio que devem ser estudados para proporcionar informações mais completas para uma análise médica mais abrangente.

Desta forma, o teste de triagem de variantes nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2, e em genes associados, são de grande importância para a prevenção e detecção precoce do câncer ginecológico (11).

Quando uma variante é identificada, o risco de desenvolvimento do câncer pode ser reduzido por estratégias profiláticas. Além disso, se uma variante for detectada, o teste genético pode ser estendido a parentes que podem entrar em programas de triagem específicos para portadores ou seguir a estratégia para a população em geral (não portadores).

Como o teste genético pode auxiliar na detecção do câncer de mama?

O teste genético tem um papel crucial na detecção e prevenção do câncer de mama e outros tipos de cânceres ginecológicos hereditários. Ao identificar variantes nos genes BRCA1, BRCA2 e outros genes associados ao câncer, o teste permite uma avaliação precoce dos riscos, facilitando a implementação de medidas preventivas, como vigilância intensiva, cirurgias profiláticas ou tratamentos direcionados.

Além disso, o teste genético pode fornecer orientações para familiares do paciente. Se uma variante patogênica for identificada, os parentes podem ser testados para avaliar o risco e, assim, adotar estratégias preventivas específicas para sua situação.

Qual painel a SYNLAB oferece e quais genes são analisados?

A SYNLAB oferece o painel genético, BRCA+16 que objetiva detectar variantes pontuais e pequenas inserções e deleções em 18 genes relacionados com o câncer ginecológico hereditário.

Os genes incluídos estão relacionados com o controle do ciclo celular e reparo do DNA durante as divisões celulares. Variantes nestes genes pressupõem uma perda do controle celular e da capacidade de reparo do DNA, o que pode implicar em um risco maior de desenvolver câncer do que na população em geral.

Os genes analisados no BRCA+16 (ATM, BRCA 1, BRCA 2, BRIP 1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) foram correlacionados com o câncer de mama, ovário (incluindo somático), endometrial, cervical, nas tubas uterinas e com câncer de mama e ovário hereditários.

O Exame BRCA+16 da SYNLAB

O BRCA+16 é um teste não invasivo mediante coleta de sangue, que consiste na análise de DNA do paciente por sequenciamento massivo NGS (Next Generation Sequencing) para detectar variantes pontuais e pequenas inserções/deleções (indels) em 18 genes relacionados com o câncer ginecológico hereditário.

O teste BRCA+16 permite ainda a detecção de variações do número de cópias (CNVs), e grandes deleções e duplicações, dos genes BRCA1, BRCA2 e EPCAM, além do confirmatório para as todas as variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas detectadas. Dessa forma, o Teste BRCA+16 é o único painel genético para estudo do câncer ginecológico que integra as três técnicas moleculares, NGS + MLPA e sequenciamento bidirecional Sanger, em uma única análise.

Essa integração única de metodologia garante ao teste maior cobertura e profundidade de sequenciamento e alto nível de excelência no diagnóstico.

O laudo inclui alterações como:

• Variantes patogênicas: variantes relacionadas com a patologia;
• Variantes provavelmente patogênicas: variantes provavelmente relacionadas com a patologia;
• Variantes de significado incerto (VOUS): variantes suspeitas, mas sem evidência determinante de patogenicidade.

Para quem o teste BRCA+16 é indicado?

• Mulheres com mais de 30 anos sem antecedentes de câncer, como medida preventiva ao câncer de mama e/ ou ovário.
• Mulheres com histórico familiar de câncer de mama (masculino ou feminino) e/ou ovário.
• Familiar portador de variante nos genes BRCA1 ou BRCA2.
• Pacientes diagnosticadas com esse tipo de tumor, de forma a determinar seu possível perfil hereditário.

Quais as metodologias utilizadas no exame?

As principais metodologias utilizadas no exame BRCA+16 da SYNLAB são:

• Sequenciamento de nova geração (NGS)

Com o rápido progresso que foi realizado na tecnologia de sequenciamento de nova geração, ou NGS do inglês Next-Generation Sequencing, o sequenciamento simultâneo de vários genes tornou-se disponível mediante os testes de painel de múltiplos genes, que é mais barato e mais rápido do que o teste de um único gene (12).

Além disso, a utilização desses painéis aumentou a taxa de detecção de variantes em comparação com o teste convencional de gene único. Desta forma, o NGS pode ser considerado como um sequenciamento automatizado, paralelo e de alto rendimento, ou seja, método de sequenciamento automático de milhões de sequências de DNA simultaneamente.

Uma vez, que o NGS permite sequenciar o genoma completo (ou áreas específicas do genoma, como no exoma) ou um pequeno número de genes, é possível detectar variantes de ponto, como substituições, ou pequenas inserções e deleções de bases nitrogenadas na sequência de DNA.

No entanto, por uma limitação da técnica, o sequenciamento não permite a detecção de grandes deleções e inserções.

• Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA):

A técnica de Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação, mais conhecida como MLPA, é método mais confiável e sensível que permite detectar variações do número de cópias (CNVs), deleções e duplicações em regiões específicas e previamente conhecidas do genoma, mediante realização de PCR (reação em cadeia de polimerase) multiplex, que tem por objetivo amplificar várias sequências de DNA diferentes simultaneamente, o que torna o processo mais eficiente.

Uma vez que a presença de rearranjos estruturais genômicos resultando em CNVs em genes que predispõem o câncer de mama em conjunto com variantes pontuais nos genes BRCAs foram associadas ao câncer ginecológico (13), a análise desses genes por MLPA se faz necessária e complementa a análise de NGS na detecção de variantes patogênicas.

• Sequenciamento Sanger

O sequenciamento consiste na determinação da sequência exata em que os nucleotídeos se encontram em um gene, e permite o sequenciamento de trechos de DNA com cerca de 500 a 900 pares de bases somente.

São indicados para sequenciar pequenas regiões de DNA, fragmentos obtidos pela PCR, ou ainda para confirmar as variantes patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado incerto detectadas no sequenciamento NGS.

Outras informações importantes sobre o exame

A presença de alterações patogênicas nos genes incluídos no teste BRCA+16 implica em um aumento do risco de desenvolver câncer ginecológico hereditário (principalmente câncer de mama, ovário e endométrio), se comparado com a população em geral. A realização do teste em mulheres assintomáticas permite implementar medidas para prevenir o desenvolvimento destes tipos de cânceres (naquelas pacientes em que for constatado maior risco).

A detecção de uma variante patogênica nas pacientes diagnosticadas com câncer ginecológico justifica a realização da análise também em seus familiares para determinar se estes são portadores da mesma variante.

Uma vez que o câncer é uma doença multifatorial, os riscos para o desenvolvimento do câncer ginecológico, envolvem diversos fatores como: a predisposição hereditária, idade superior a 40 anos, não ter tido filhos ou ter sido mãe após os 40 anos, uso contínuo de anticoncepcionais e reposição hormonal. Além de outros fatores relacionados ao estilo de vida, como consumo de álcool, excesso de peso, sedentarismo e exposição à radiação ionizante, que pode acarretar danos ao genoma.

Nos últimos anos, vários novos genes de penetrância alta e moderada foram introduzidos no estudo de mulheres com risco aumentado de malignidade ginecológica. O conhecimento desses novos genes e a disponibilidade de novos testes de painel de vários genes é fundamental para os profissionais que atuam na linha de frente da saúde da mulher.

Os testes genéticos para síndromes de câncer hereditário podem identificar indivíduos e famílias com risco aumentado de desenvolver câncer, e com isso podem ser encaminhados para avaliação de risco e gerenciamento personalizado que pode incluir vigilância intensiva do câncer, cirurgia de redução de risco e aconselhamento genético (14).

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Referências Bibliográficas

1. INCA – disponível em: livro-abc-3-edicao.pdf (inca.gov.br)
2. CDC Disponível em: Genetic Testing | Genomics and Your Health | CDC
3. Coelho AS, Santos MAS, Caetano RI, Piovesan CF, Fiuza LA, Machado RLD, Furini AAC. Hereditary predisposition to breast cancer and its relation to the BRCA1 and BRCA2 genes: literature review. DOI: 10.21877/2448-3877.201800615.
4. Garber J, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005 Jan 10;23(2):276-92. doi: 10.1200/JCO.2005.10.042.
5. Macleod K. Tumor suppressor genes. Curr Opin Genet Dev. 2000 Feb;10(1):81-93. doi: 10.1016/s0959-437x(99)00041-6.
6. Clark A, Domchek. Clinical management of hereditary breast cancer syndromes. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2011 Apr;16(1):17-25. doi: 10.1007/s10911-011-9200-x. Epub 2011 Mar 1.
7. Ponder BA. Cancer genetics. Nature. 2001 May 17;411(6835):336-41. doi: 10.1038/35077207.
8. Domchek SM, Robson ME. Update on Genetic Testing in Gynecologic Cancer. J. Clin. Oncology. DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.19.00363.
9. Antoniou A, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003 May;72(5):1117-30. doi: 10.1086/375033.
10. Plevritis SK, Kurian AW, Sigal BM, Daniel BL, Ikeda DM, Stockdale FE, Garber AM. Cost-effectiveness of screening BRCA1/2 mutation carriers with breast magnetic resonance imaging. JAMA. 2006 May 24;295(20):2374-84. doi: 10.1001/jama.295.20.2374.
11. Disponível em The Cost of Sequencing a Human Genome
12. Silva FC, Lisboa BCG, Figueiredo M, et al. Hereditary breast and ovarian cancer: assessment of point mutations and copy number variations in Brazilian patients. BMC Med Genet. 2014 May 15:15:55. doi: 10.1186/1471-2350-15-55.
13. Shin HC, Lee HB, Yoo TK, et al. Detection of Germline Mutations in Breast Cancer Patients with Clinical Features of Hereditary Cancer Syndrome Using a Multi-Gene Panel Test. Cancer Res Treat. 2020 Jul;52(3):697-713. doi: 10.4143/crt.2019.559. Epub 2020 Feb 4.